山东大学齐鲁医院 黄文倩 译 张师前 校 2014年12月11日-13日，在意大利米兰，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、欧洲放射学与肿瘤学会（ESTRO）与欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）首次联合举办了有关子宫内膜癌的共识会议，并且成立了一个由40多位专家带头的多学科小组，共同讨论子宫内膜癌的诊治问题。在会议前，每个专家小组准备了三个与子宫内膜癌相关的临床问题，涉及范围包括子宫内膜癌的预防与筛查、手术、辅助治疗和晚期及复发疾病的治疗等。专家们根据主题检索了所有相关的医学文献（211篇），并提前进行了回顾。在共识会议期间，专家小组对每一个问题的推荐规范上达成了一致。所有与会者均认同本文意见。本译文详述了共识会议的结果和所依据的临床证据。鉴于文章篇幅30000余字，特别分列为四部分，陆续在本公众号推出，以飨各位。未经允诺，不得转载。——张师前 晚期及复发子宫内膜癌 10、晚期或复发子宫内膜癌中手术和放疗的作用？ 肿瘤细胞减灭术 晚期(定义为大块FIGO IIIA-IV期)或复发子宫内膜癌患者，只有在可以完成无肉眼可见残余病灶的肿瘤细胞减灭术的前提下才能考虑手术治疗。肿瘤细胞减灭包括摘除增大的淋巴结，但是没有证据表明系统性的盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除能够延长PFS和OS，因此不必常规实行。一项纳入14项回顾性研究，总共672例病例的meta分析结果表明，中位生存时间与满意的肿瘤细胞减灭术完成率相关(完成率每提高10%，生存期延长9.3个月，P=0.04)；而术后残余病灶在0-2cm之间的患者生存期没有显著差异[169]。对于FIGO IIIA期及局部复发的患者可以考虑行脏器切除术。对于某些患者，还可以行姑息性手术来减轻症状（如出血或肠梗阻）。 对于单发转移或孤立腹膜后淋巴结转移的患者，也可以考虑手术切除，但是缺乏临床证据证实是否可以获益。 临床推荐10.1：对于晚期及复发子宫内膜癌患者，只有在可以完成满意的肿瘤细胞减灭术（无残留病灶）的前提下，才推荐行手术治疗。对于某些患者，推荐行姑息性手术来缓解特定的症状。 证据等级：IV级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（37人投票） 临床推荐10.2：对于局部晚期肿瘤患者及放疗后孤立病灶的局部复发患者，如果可以完整切除，那么可以考虑行脏器切除术。 证据等级：IV级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（37人投票） 临床推荐10.3：如果技术允许，在充分评估可行性之后，对于远处孤立转移灶及盆腔或腹膜后淋巴结复发病灶可以考虑手术切除。 证据等级：V级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（37人投票） 组织学 子宫浆液性癌及透明细胞癌分别占晚期子宫内膜癌病例的10%及3%[170]。这一类患者预后较子宫内膜样腺癌患者差，但是目前没有证据证实组织学结果应该对手术决策有任何影响。 临床推荐10.4：组织学类型不作为是否行手术的评判标准之一。 证据等级：IV级 推荐强度：B 共识率：100%赞同（37人投票） 早期子宫内膜癌患者阴道孤立复发病灶与放疗 放疗是一种提高子宫内膜癌局部控制率的有效治疗手段。然而，早期子宫内膜癌患者很少行辅助放疗。对于G1-G2，LVSI阴性的早期患者，术后常常定期观察随访，对于这类患者出现阴道局部复发后行挽救性放疗可以获得良好的局部控制率[171]。在PORTEC1试验中，39例单行手术治疗后阴道复发的患者中，有35例采用了EBRT联合阴道近距离照射治疗，而其余患者选择手术治疗。完全缓解率达到89%，在随后中位时间为44个月的随访中，77%的患者没有出现复发[130]。对于复发患者，如果初发时没有行放疗，那么在复发时行放疗的生存获益更佳；对于曾接受过放疗的患者，多数在复发时出现的是远处转移。目前没有证据表明图像引导的近距离放疗、调强放疗(IMRT)等新技术的效果优于传统方法，只有一个单中心的回顾性研究报道了阴道复发患者采用放疗（以EBRT为主，使用IMRT及图像引导的高剂量率（HDR）近距离放疗）后，肿瘤控制率高[172]。 临床推荐10.5：手术后孤立阴道复发是行治疗性放疗的指征。 证据等级：III级 推荐强度：A 共识率：100%赞同（34人投票） 复发患者与放化疗 对于阴道或盆腔淋巴结复发的患者，可以考虑行放疗。近年来放疗技术的发展使得局部治疗有了更好的方法，甚至实现了对既往行放疗的患者进行再程放疗。而目前对患者行化疗能否获益仍不明确。目前正在进行的II期随机对照临床试验GOG0238(NCT00492778)比较了45Gy的盆腔照射，分25次，加用阴道近距离照射；或相同外照射方案加用顺铂（40mg/m2 周疗），对于未行放疗的阴道或盆腔复发的子宫内膜癌患者的疗效。 临床推荐10.6：对于阴道或盆腔淋巴结复发患者，若有全身复发的高危因素，可以考虑联合放化疗。 证据等级：IV级 推荐强度：C 共识率：97.1%(33)赞同，2.9%(1)放弃，（34人投票） 复发患者的多手段联合治疗及再程照射 对于体积较大的阴道复发或盆腔淋巴结复发的患者，可以考虑行全身性治疗或手术治疗后再添加辅助放疗。虽然缺乏临床试验的证据，但是随着图像引导的放疗技术的出现，目前对于某些患者可以考虑行再程照射。 临床推荐10.7：对于某些阴道复发或盆腔淋巴结复发的患者可以考虑全身性治疗或手术治疗后加辅助放疗。 证据等级：V级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（34人投票） 临床推荐10.8：对于某些特殊病例，可以考虑使用新技术进行再程放疗。 证据等级：V级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（34人投票） 姑息性放疗 放疗能够有效地缓解某些症状，如出血、骨转移或痛性淋巴结转移。目前没有相关的随机临床试验比较放疗与姑息性化疗的治疗效果。 临床推荐10.9：放疗可以用于局部复发或全身复发患者，用来缓解某些症状。 证据等级：IV级 推荐强度：A 共识率：100%赞同（34人投票） 原发子宫内膜癌的根治性放疗 放疗可以用于手术无法切除或有手术禁忌症的原发子宫内膜癌患者[173,174]。治疗方案包括单用阴道内近距离照射，或阴道近距离照射联合EBRT。图像引导的阴道近距离照射能够改善生存结局[175]。对于不适合手术的I期子宫内膜癌患者，放疗的两年局部控制率可以超过90%。 临床推荐10.10：对于原发肿瘤无法手术切除，或有手术禁忌症无法行手术的患者，可以使用放疗 证据等级：IV级 推荐强度：B 共识率：100%赞同（34人投票） 11、晚期或复发子宫内膜癌的系统治疗？ 大部分晚期或复发子宫内膜癌患者适于选择全身性姑息治疗。根据患者的组织病理学结果和临床特征，个体化地选择使用激素治疗或放疗。 激素治疗：哪些患者？何时开始？激素治疗的指征是晚期或复发的子宫内膜样腺癌患者。本节段的讨论基于几个临床试验提供的临床效果和治疗毒性结果[176,177]。 临床推荐11.1：晚期和复发EEC是激素治疗的指征 证据等级：II级 推荐强度：A 共识率：100%赞同（34人投票） 激素治疗的反应率在不同患者间差异很大，目前已知一系列病理学因素能够影响临床反应率。比如，G1-G2的患者对激素治疗的反应率更高。在一项MPA的大型临床试验中，G1患者反应率为37%，G2为23%，而G3仅有9%[176]。其他研究报道结果相似[177]。对于激素受体阳性的患者，激素治疗的反应率也更高。在一项随机临床试验中，ER阳性患者反应率约25%，PgR阳性患者反应率为37%，但是ER和PgR双阴性患者反应率仅为7%-8%[176,177]。这些结果表明，ER和（或）PgR阳性可以作为激素治疗反应率的预测因子，在激素治疗前应该充分评估ER和PgR状态。 临床推荐11.2：激素治疗在G1-G2子宫内膜样癌患者中反应率更高。 证据等级：IV级 推荐强度：B 共识率：100%赞同（34人投票） 临床推荐11.3：在开始激素治疗前需要评估激素受体状态，ER和PgR受体阳性的患者反应率更高。 证据等级：III级 推荐强度：B 共识率：100%赞同（34人投票） 由于原发病灶与转移病灶激素受体状态可能不同，所以对于复发患者可以考虑进行组织活检。在一项前瞻性研究中纳入了686例原发性子宫内膜癌病灶和171例转移病灶。结果表明随着疾病进展，某些患者PgR的表达会缺失。在23%的原发病灶和76%的转移病灶中发现了PgR表达的缺失[178]。 临床推荐11.4：对于复发患者可以考虑行组织活检，因为原发病灶和转移病灶的激素受体状态可能存在不同 证据等级：III级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（34人投票） 对于疾病进展缓慢而激素受体阳性的G1或G2患者，激素治疗是一线的全身治疗选择，因为激素治疗的获益/风险比非常理想，而毒副作用相对较小。然而，对于内脏受累或疾病进展迅速的患者，并不适于使用激素治疗，因为激素治疗的反应通常需要等待一段时间。 临床推荐11.5：对于疾病进展缓慢而激素受体阳性的G1或G2患者，激素治疗是全身治疗的一线选择 证据等级：V级 推荐强度：A 共识率：100%赞同（34人投票） 对于孕激素类药物，通常推荐醋酸甲羟孕酮（MPA）200mg或醋酸甲地孕酮（MA） 160mg。这些药物作为一线治疗，在用于所有复发患者，以及不适于手术及放疗的持续性子宫内膜肿瘤患者时，缓解率约为25%，PFS为3个月[176,179]。一项随机对照临床试验比较了低剂量（200 mg/天）和高剂量（1000mg/天）MPA的治疗效果，共纳入了299例晚期或复发子宫内膜样癌患者。结果表明低剂量组相对高剂量组治疗效力更高，两组缓解率分别为25%和15%，总生存期分别为11个月和7个月[176]。 临床推荐11.6：推荐使用孕激素类药物，推荐剂量MPA 200mg 或MA 160mg 证据等级：III级 推荐强度：A 共识率：100%赞同（34人投票） 其他内分泌治疗在II期临床试验中同样对晚期或复发型子宫内膜癌患者表现出了治疗作用，包括他莫昔芬、阿那曲唑、氟维斯琼，报道的缓解率在10%左右[180-182]。有趣的是，阿那曲唑临床试验中纳入的患者从未接受过孕激素治疗[182]。他莫昔芬和MPA联合治疗的反应率与单用MPA反应率相似[183,184]。 临床推荐11.7：孕激素治疗失败后，可以考虑使用其他激素制剂包括他莫昔芬、氟维斯琼和芳香化酶抑制剂等 证据等级：III级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（34人投票） 化疗：是否有治疗标准？ 相对来说，子宫内膜癌属于化疗敏感性疾病。蒽环类、铂类和紫杉烷类药物的活性最高。两项临床试验表明顺铂和多柔比星联合与单用多柔比星相比反应率更高，分别为43%-41%和17%-25%，但是联合用药并不延长总生存期[185,186]。同时，联合用药3-4级骨髓毒性和恶心、呕吐的发生率更高。 在另一项GOG临床试验中，纳入了FIGO III–IV期的子宫内膜癌患者，结果表明与单用顺铂和多柔比星相比，在顺铂和多柔比星方案中加入紫杉醇比能够获得更高的缓解率、延长PFS（客观缓解率OOR：TAP方案57%，AP方案34%，P＜0.01,；中位PFS：TAP方案8.3个月，AP方案5.3个月，P＜0.01），并且显著延长OS（中位OS：TAP方案15.3个月，AP方案12.3个月，P=0.037）[187]。然而TAP方案的化疗毒性，尤其是周围神经毒性更高（2-3级不良反应发生率：TAP方案39%，AP方案5%）。由于不良反应重，目前TAP方案并未作为标准方案而广为接受。 最后，G0G209是一项随机非劣效性临床试验，比较了紫杉醇160mg/m2，顺铂60mg/m2，多柔比星50mg/m2（TAP方案）与紫杉醇175mg/m2，卡铂AUC 6(TC方案)，给药间隔都是4周。共纳入了1305例患者，初步结果（尚未完全发表）表明两组的缓解率相似（TAP方案51.3%，TC方案51.2%），PFS也相似（中位PFS TAP方案13.5个月，TC方案13.3个月）[188]。中位OS（原始研究终点），TAP方案为40.3个月，TC组为36.5个月，达到了非劣效性的标准。在这项研究中，TC组的化疗毒性较TAP组更小，更少的患者因为化疗毒性停止了用药（TAP方案12%，TC方案18%）。此外，TC方案可以在院外给药，而大部分国家的TAP方案必须在病房中给药。这一点不论在便利性上、经济上，还是对患者的生存质量的改善上考虑，都更适合于姑息治疗的患者。 临床推荐11.8：标准治疗方案是6周期的卡铂加紫杉醇，三周疗法。基于对目前临床试验结果的初步总结，认为这个方案比TAP方案疗效相似，但毒性更小。 证据等级：I级 推荐强度：A 共识率：100%赞同（34人投票） 临床证据表明在一线铂类药物治疗失败后，使用二线化疗药物的疗效欠佳，特别是对于无铂间期＜6-12个月的患者。虽然目前已经有许多试验评估了多种多样的二线治疗方案[189-192]，但是没有相关的随机对照临床试验发病。因此，我们不推荐使用目前任何一种二线治疗方案作为二线标准治疗方案。 临床推荐11.9：目前没有标准的二线化疗方案 证据等级：V级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（34人投票） 12、目前最佳的靶向治疗药物及如何设计实验评估其临床效果？ 子宫内膜癌患者分子治疗药物的潜在靶点 根据WHO的分类，子宫内膜癌共有7种不同的类型。然而，子宫内膜样腺癌G3和浆液性癌的侵袭性更强，恶性程度更高。在肿瘤的发展过程中，子宫内膜样癌和浆液性癌在分子遗传学上的改变有所不同，这一点在设计临床试验评估分子靶向药物时必须要考虑到。 在过去15年间，研究者发现子宫内膜癌拥有微卫星不稳定性（MSI）以及PTEN、PIK3CA和KRAS突变，β-catenin基因突变是子宫内膜样癌最常见的分子学改变，而在浆液性癌中p53基因突变以及某些染色体的杂合性丢失现象更为常见，还有其他基因的突变（STK15、p16、E-cadherin和C-erbB2）[193]。最近，TCGA研究网对子宫内膜癌进行了综合基因组学研究[5]。 PI3K/AKT通路的改变在子宫内膜样腺癌中最常见，常常由于PTEN、PIK3CA和PIK3TI基因的突变所导致[194]。令研究人员感兴趣的是其下游效应，包括哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR），以及mTOR抑制剂，目前正在临床试验中。RAS-RAF-MEK-ERK信号通路同样在这类肿瘤中起重要作用，其中KRAS突变较常见，还可见某些抑癌基因的失活，如RASF1A[195, 196]。在10%-14%的子宫内膜样腺癌患者中可见成纤维细胞生长因子-2（FGFR2）突变，是酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点[197]。血管生成在子宫内膜癌的发展中也相当重要[198]。此外，肿瘤性同源重组和错配修复缺陷也可见于子宫内膜癌患者中，其中错配修复缺陷与Lynch综合征有关，而这些通路均可能作为靶向治疗药物的靶点。 虽然目前已知有大量基因异常和信号通路异常改变与子宫内膜癌相关，可能作为靶向治疗的靶点，但是每一个突变的发生率都很低，从而导致在临床试验中评估其靶向治疗的疗效较为困难[199]。举例来说，目前已知的肿瘤分子标记物如L1CAM、Anexin 2、其他酪氨酸激酶受体（胰岛素样生长因子受体，IGFR、表皮生长因子受体，EGFR）以及上皮间充质转化相关信号通路（转化生长因子-β，TGF-β）和“干性”相关通路（Notch）。PI3K/PTEN/AKT/mTOR通路，PTEN、MAPK-KRAS，血管生成（尤其是FGFR2和血管内皮生长因子,VEGF及VEGF受体，VEGFR）、ER/PgR和同源重组缺陷（HRD）/MSI的改变均与子宫内膜癌相关，这些都可以作为潜在的靶点，需要进一步的临床试验证实其可行性。 临床推荐12.1：PI3K/PTEN/AKT/mTOR通路、PTEN、RAS-MAPK、血管生成（尤其是FGFR2和VEGF/VEGFR）、ER/PgR和HRD/MSI在子宫内膜癌中存在改变，这些位点是否可以作为靶向药物的靶点需要临床试验的证实。 证据等级：III级 推荐强度：B 共识率：100%赞同（34人投票） 晚期或复发子宫内膜癌治疗的新药物 标准化疗和激素治疗对于这类患者效果不佳，缓解时间短。目前，几种靶向治疗方法正在进行临床试验中，但是没有一种获得使用批准。目前进入I 期和II期临床试验的有EGFR、人表皮生长因子受体-2（HER-2）、mTOR和VEGFR抑制剂，其缓解率不理想[200-203]。然而，共识会议举办以来，有两项II期临床试验评估了TC方案添加贝伐单抗用于晚期或复发子宫内膜癌的疗效，结果表明这种方法有一定的应用前景，值得进行III期临床试验的评估[204,205]。GOG-86P是一项三臂临床试验，评估一线TC方案添加贝伐单抗、替西罗莫司或伊沙匹隆的疗效，共纳入349例晚期或复发的子宫内膜癌患者[204]。与GOG 209试验的历史数据相比，三组的PFS都没有显著差异[188]。然而，在比较OS时，贝伐单抗组显现出了一定的优势（贝伐单抗组34.0个月，GOG 209数据22.7个月，P＜0.039）。在MITO END-2试验中纳入了108例未行或只行过一次一线化疗的晚期或复发子宫内膜癌患者，化疗方案为贝伐单抗加6-8个周期的TC方案，随后进入维持治疗阶段。这项试验结果显示，患者的中位PFS显著延长（实验组13个月，对照组8.7个月，P=0.036），中位OS也有所延长（实验组23.5个月，对照组18个月，P=0.24），但是完整的OS数据还待随访[205]。 除了这些令人振奋的结果外，只有少数几项临床试验在研究靶向治疗药物前进行了分子诊断[206]，而且靶向药物在转移病灶中的研究远少于原发灶的研究。 总而言之，这些研究表明PI3Kinase、mTOR和血管生成抑制剂是在子宫内膜癌治疗中最有应用前景的靶点[207]，在靶向药物的领域，如果研究时能够对研究人群入组前取活检，或进行分子诊断评估，那么未来的发展将会更加快速。 临床推荐12.2：以PI3K/mTOR信号通路和血管生成为靶向的药物目前效果较为确切，但是都未被批准进入临床应用，未来需要更多的分子诊断指导的临床试验进行评估。 证据等级：III级 推荐强度：A 共识率：100%赞同（34人投票） 临床试验设计 虽然目前临床试验终点如OS和PFS比较合理，但是临床试验方法的进展需要新的临床试验设计方法或使用新的试验终点。通过将分子标志物与传统标准相结合、将影像学诊断与分子生物学评估标准化，全面系统地对患者进行选择的方法提高患者选择的水平。肿瘤对生物制剂的反应程度可能与化疗不同，这就需要更早的研究终点，如有的试验使用了18周无疾病进展患者所占的比例[208]。另外还一种实验设计，即将组织学类型相同的不同妇科癌症共同纳入研究。一项采用这种方法的III期临床试验GOG0261正在开展，研究了紫杉醇加卡铂与紫杉醇加异环磷酰胺在不同类型的妇科癌肉瘤中的疗效（NCT00954174）。同时有部分研究者认为入组时对患者选择标准不需要太严格，因为太严格的纳入标准不能完全评估某种药物靶点的缓解率。最近一项研究mTOR抑制剂的II期临床试验结果表明缓解率与PI3K/AKT通路突变并不相关[209]。这项结果可以由不同原因解释，包括多种突变类型的存在、信号通路的交叉、以及缺乏二次活检的标本，忽视了肿瘤在复发时发生的基因突变等。 进行临床试验需要消耗大量时间而且费用高昂，但是合适的II/III期临床试验可能会带来很大的获益[210]。目前还有新的研究方法例如“篮子研究”，指纳入不同类型的患者，随后根据其组织学类型或分子标志物进行分组[211]。这样的临床试验通常包含新的终点，并且实验设计需要通过连续或重复取得分子生物学信息来不断调整。 临床推荐12.3：针对靶向治疗的试验设计： 1、根据组织学亚型或分子改变进行分组的多队列“篮子研究”是最优方案。 2、推荐进行分子生物学指导的临床试验，在患者入组时以及研究过程中连续取活检以获得分子生物学信息，且以分子改变作为终点。 3、PFS或某一特定时间点的PFS在早期临床试验中是更好的主要终点。 4、某一特定时间点的OS是III期临床试验最佳的主要终点，除与其他实验存在交叉。 证据等级：V级 推荐强度：A 共识率：100%赞同（34人投票） 全文结束 来源：微信公众号 张师前 讨论时间：对于阴道或盆腔淋巴结复发患者，若有全身复发的高危因素，是否考虑联合放化疗