山东大学齐鲁医院 黄文倩 译 张师前 校 2014年12月11日-13日，在意大利米兰，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、欧洲放射学与肿瘤学会（ESTRO）与欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）首次联合举办了有关子宫内膜癌的共识会议，并且成立了一个由40多位专家带头的多学科小组，共同讨论子宫内膜癌的诊治问题。在会议前，每个专家小组准备了三个与子宫内膜癌相关的临床问题，涉及范围包括子宫内膜癌的预防与筛查、手术、辅助治疗和晚期及复发疾病的治疗等。专家们根据主题检索了所有相关的医学文献（211篇），并提前进行了回顾。在共识会议期间，专家小组对每一个问题的推荐规范上达成了一致。所有与会者均认同本文意见。本译文详述了共识会议的结果和所依据的临床证据。鉴于文章篇幅30000余字，特别分列为四部分，陆续在本公众号推出，以飨各位。未经允诺，不得转载。——张师前 辅助治疗 7、如何界定需要行辅助治疗的高危患者？ 大部分的子宫内膜癌患者复发风险较低，可以仅通过手术治疗[110]。根据临床病理的预后因素不同，可以将部分患者划入高危群组。这一类患者复发风险较高，因而通过辅助治疗能够获益。 高危群组的定义必须兼顾预后价值和辅助治疗的指导意义，才能具有临床价值。目前较明确的临床病理预后因素包括：年龄、FIGO分期、肌层浸润深度、肿瘤分化级别、肿瘤类型（子宫内膜样癌或浆液性癌、透明细胞癌）以及LVSI[81]。与ESMO的高危群组分类相比[8]，目前我们明确了中危群组（IA期，G3或IB期，G1-G2）其中G3伴LVSI对预后有不良影响[111-115]。基于这项结果，低危、中危和高危群组有了新的分类方法，这个新的分类与许多临床试验中所使用的方法都不同。此前，低危型子宫内膜癌定义为FIGO I期，G1伴浅肌层浸润或G2不伴肌层浸润。高危型子宫内膜癌定义为I期G3伴深肌层浸润，而其他类型则定义为中危型。近来，有大样本的临床试验评估了放疗对于中危型子宫内膜癌患者的治疗意义（PORTEC-1, GOG99, ASTEC/EN5）[116-118]。基于这些临床实验和后续的一项meta分析的结果 [119]，我们将引入一种新的低危、中危和高危类型的分类方法。 有观察性研究表明肿瘤大小及某些分子标志物（如TP53,L1CAM）对预后有一定提示作用，但是考虑其并仍在研究中，并未经过临床证实，所以没有纳入分类系统[120-124]。共识小组所修订的既能提示复发风险，又能指导辅助治疗的不同风险群组的新定义见表2。 8、中低危子宫内膜癌患者辅助治疗的循证医学最佳策略？ 虽然1988年的FIGO分期系统包含了手术分期，但是两项大样本的随机临床试验证实术中进行常规淋巴结切除对于低危及高危型的子宫内膜癌患者来说不能延长生存期[95,96]。鉴于没有生存期获益，而且可能会引起相关副作用，所以大部分的国内的和国际的指南不推荐对低危型和中危型患者术中行常规淋巴结切除。对于高危性子宫内膜癌患者来说，术中淋巴结切除的意义还正在研究中。临床推荐包括淋巴结切除的范围详见手术章节。 与ESMO子宫内膜癌临床实践指南相比[8]，目前的临床推荐对于进行或不进行淋巴结切除的情况都进行了详细的讨论，特别是对于非子宫内膜样腺癌的患者。此外，后文对阴道近距离照射、盆腔外照射及化疗或联合放化疗所适用的临床情景也进行了详细的讨论。 低危型子宫内膜癌 几项大型的随机对照临床试验针对低危型子宫内膜癌患者辅助放疗能否获益的问题进行了研究，结果表明辅助放疗组并没有获得生存获益[116-119]。一项纳入645例低危型子宫内膜癌患者的临床研究同样证实了阴道近距离照射也不能延长患者生存期，因为低危型内膜癌患者中术后的复发率小于5%[125]。因此，对于低危型子宫内膜癌患者不推荐选择术后辅助治疗。 临床推荐8.1：对于低危型子宫内膜癌（I期子宫内膜样腺癌，G1-G3，肌层浸润＜50%，LVSI阴性）的患者不推荐行辅助治疗 证据等级：I级 推荐强度：A 共识率：100%赞同（37人投票） 中危型子宫内膜癌 大型的随机临床试验评估了早期内膜癌患者应用辅助放疗的治疗效果[116-119]。在这些研究中，患者在行子宫全切加双侧输卵管卵巢切除术后，随机分为两组，一组接受盆腔外照射，另一组观察。这三项研究以及相关的一项由Kong等人[119]完成的meta分析结果表明盆腔外照射将盆腔内复发的风险降低了三倍（从14%降至4%），但是并不能延长总生存期，但是增加了放疗相关的毒性，尤其是消化道毒性。 与PORTEC-1试验相反[117]，在GOG99试验中[118]，分期术中全部完成了淋巴结切除，结果表明对于淋巴结阴性的患者，EBRT同样也能降低复发率，且主要降低了阴道复发的几率。PORTEC-1和GOG99试验均定义了对辅助EBRT收益最佳的患者群组，称为“中高危组”。在PORTEC-1试验中，分组主要基于局部复发的高危因素（年龄＞60岁、肌层浸润＞50%、G3），若同时具备以上两项或三项即称为中高危组，5年局部复发率观察组为20%，而辅助放疗组为5%，且只有这部分中高危的患者才能在辅助放疗中获益[117]。在GOG99试验中，分组基于先前GOG研究中定义的总体复发率，将中高危组定义为70岁以上且以上三项均满足的患者。ASTEC试验中结果相似，EBRT组的阴道和盆腔复发率低于无EBRT组，分别为4%和7%。在ASTEC试验中，EBRT组与无EBRT组均进行了阴道近距离放疗，而观察组超过50%的患者也完成了阴道近距离照射。 随机对照临床试验PORTEC-2仅纳入了PORTEC-1中定义的“中高危组”的患者，结果表明阴道近距离放疗对阴道局部复发的控制率远高于EBRT，但是相关毒性较小，可以提高患者的生存质量[126]。这项研究结果同样在一项瑞典开展的临床试验中得到证实，阴道近距离放疗胜于EBRT[127]。 多项队列研究将LVSI与G3作为疾病复发的高危因素[111-115]。近期有研究者对PORTEC-1和PORTEC-2两项研究进行联合分析，同样得出LVSI和G3都是区域淋巴结复发和远处转移的高危因素[128]。EBRT在小部分患者（5%）中降低了区域淋巴结复发率，而阴道近距离照射则没有影响。PORTEC-2研究中大部分的患者为G1-G2、肌层浸润深度＞50%、无LVSI的类型，在共识分类中属于中危型群组。这部分患者本来区域复发及远处转移的发生率就较低，而阴道近距离照射显著降低了阴道复发的几率。此外，有其他研究也证实了在ESMO风险分级中加入LVSI具有一定预后价值[129]。 由于辅助放疗不能延长OS，即使EBRT与阴道近距离照射联合完全缓解率高，中危型子宫内膜癌患者，若选择不行辅助放疗也是可以接受的[130]。对于复发患者行EBRT联合阴道近距离照射治疗，其不良反应的发生率远高于仅行阴道近距离照射的患者。 临床推荐8.2：对于中危型子宫内膜癌患者（I期子宫内膜样腺癌、G1-G2、肌层浸润＞50%，LVSI阴性） 1、推荐行阴道近距离放疗降低阴道复发率 证据等级：I级 推荐强度：B 2、选择不行辅助治疗也是可以接受的，尤其是年龄＜60岁的患者 证据等级：II级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（37人投票） 高危型子宫内膜癌 组织学级别G1-G2、肌层浸润＞50%、伴有明确的LVSI（广泛的而非点状）的患者；以及G3、肌层浸润＜50%的患者，无论是否存在LVSI，都应归为高危型子宫内膜癌。 在GOG249研究将中危型和高危型患者随机分为盆腔EBRT组和阴道近距离照射后化疗组（三周期的卡铂＋紫杉醇）。结果表明辅助化疗与标准的EBRT相比，不能延长PFS[131]。 临床推荐8.3：对于中高危型子宫内膜癌患者（I期子宫内膜样腺癌、G3、肌层浸润＜50%，无论LVSI是否阳性；或I期子宫内膜样腺癌、G1-G2、LVSI明确阳性，无论肌层浸润深度） 1、分期术中进行淋巴结切除，而淋巴结阴性的患者： A.推荐行阴道近距离放疗降低阴道复发率 证据等级：III级 推荐强度：B B.可以选择不行辅助治疗 证据等级：III级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（37人投票） 2、术中未行淋巴结切除 A.对于LVSI明确阳性的患者推荐行辅助EBRT降低盆腔复发率 证据等级：III级 推荐强度：B B.对于LVSI阴性的G3患者推荐行阴道近距离照射降低阴道复发率 证据等级：III级 推荐强度：B 共识率：100%赞同（37人投票） 3、系统性治疗（如化疗、免疫治疗等）获益未知，推荐进行更多的临床试验以探索其疗效 证据等级：III级 推荐强度：C 共识率：94.6%（35）赞同，5.4%（2）放弃，（37人投票） 9、高危型子宫内膜癌患者辅助治疗的循证医学最佳策略？ 高危型子宫内膜癌患者盆腔复发率及远处转移率均增加，所以这类患者通常预后不佳。然而，高危型子宫内膜癌同样分为不同类型，包括子宫内膜样腺癌和非子宫内膜样癌（如透明细胞癌），且分期从包括IB期G3（伴或不伴有LVSI，有或无淋巴结分期）及更晚的不同FIGO期别。对于所有类型的子宫内膜癌患者，26届FIGO年度报告中估计I期患者5年生存率为85%–90%，II期为75%–85%，III期为50%-65%，而IV期仅为20%–25%[132]。FIGO分期I期的患者中，深肌层浸润和低分化会增加盆腔复发及远处转移的几率[133-135]。肌层浸润深度＞50%，G3的患者（未行淋巴结分期）估计5年生存率仅为58%。对于非子宫内膜样肿瘤，约60%~70%的浆液性癌在发现时已经存在宫外转移。浆液性癌的5年生存率只有20-25%，而所有类型的子宫内膜癌5年生存率可达80%[136]。由于这些原因，这部分的临床推荐针对以下群体：I期子宫内膜样腺癌，G3，肌层浸润＞50%；II期子宫内膜样腺癌；III期子宫内膜样腺癌术后无残余病灶的患者及所有非子宫内膜样癌患者。对于晚期手术无法完全切除的患者或术后存在残余病灶的患者，其临床推荐请见本文的“晚期和复发型子宫内膜癌”部分。 盆腔外照射放疗是高危型子宫内膜癌患者的标准疗法，能够最大限度地增加盆腔控制率。几个随机对照临床试验研究了联合放化疗或以化疗替代放疗的疗效。一项有名的GOG随机临床试验纳入了高危型I期及II期以上的患者，结果发现手术加盆腔外照射放疗后加用多柔比星辅助化疗并没有生存获益[137]。一项日本研究（JGOG 2033）和一项来自意大利的随机临床试验将高危型子宫内膜癌患者随机分为盆腔外照射组及辅助化疗组（CAP方案，环磷酰胺+多柔比星+顺铂），疗程分别为3个周期和5个周期。这两项研究结果均发现两组间五年生存率（外照射组85%，化疗组87%）及五年无病生存率（外照射组69%，化疗组66%）没有明显差异[138,139]。 有研究者对NSGO 9501/EORTC 55991和MaHGO-ILIADE III临床随机对照研究进行了合并分析，并发表了其结果[140]。结果表明盆腔外照射后添加辅助化疗（4周期的铂类为基础的化疗，放疗前或放疗后给予）能够显著提高患者5年PFS（辅助化疗组78%，对照组69%，P=0.0009），且有延长OS的趋势（辅助化疗组82%，对照组75%，P=0.07）。亚组分析结果提示辅助化疗的收益仅限制于子宫内膜样腺癌患者，而浆液性癌或透明细胞癌患者中仅有36%能够获益。但是这只是小样本的亚组分析结果，并不能下结论认为辅助化疗对浆液性癌疗效差。 一项纳入46例患者的II 期临床试验RTOG 9708得到了令人欣喜的结果，它使用的方法是联合放化疗（顺铂，50mg/m2，d1，d8）后额外增加四个周期（28天为一周期）的顺铂（50mg/m2）和紫杉醇（75mg/m2）化疗24小时连续输注[141]。结果报道患者4年生存率86%，其中III期患者生存率达到77%。这个联合放化疗加辅助放疗的方案是基于近期完成的PORTEC-3（研究铂类为基础的联合放化疗加辅助化疗与单纯放疗相比的疗效）和GOG258试验（研究铂类为基础的联合放化疗加辅助化疗与单纯化疗相比的疗效）所得出的结果而制定的。目前还有一项正在进行的试验ENGOT-EN2-DGCG/EORTC55102旨在评估高危型、淋巴结阴性的子宫内膜癌患者化疗效果与观察组的差异。 临床推荐9.1：对于高危型子宫内膜癌患者（I期子宫内膜样腺癌、G3、肌层浸润＞50%，无论是否有LVS）： 1、分期术中行淋巴结切除，淋巴结阴性的患者： A.可以考虑行辅助盆腔外照射，降低局部复发率 证据等级：I级 推荐强度：B B.可以考虑阴道近距离放疗作为替代，降低阴道复发率 证据等级：III级 推荐强度：B C.辅助系统性治疗仍在研究中 证据等级：II级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（37人投票） 2、分期术中未行淋巴结切除的患者： A. 推荐行辅助EBRT来控制盆腔复发率，延长无复发间期 证据等级：III级 推荐强度：B B. 可以考虑使用连续的辅助化疗延长PFS和癌症相关生存期（CSS） 证据等级：II级 推荐强度：C C. 越来越多的证据支持联合放化疗效果比单纯放疗或单纯EBRT更好 证据等级：II级 推荐强度：B 共识率：100%赞同（37人投票） 高危型II期子宫内膜癌 最新的2009年FIGO分期改变了II期子宫内膜癌的定义：将肿瘤累及宫颈管腺体（旧版本为IIA期）归为I期，因为这对预后没有影响[142,143]。目前的II期只包括了宫颈间质浸润[144]。 II期子宫内膜癌常与深肌层浸润和G3相关，使得研究者难以解释究竟是宫颈浸润还是这两种高危因素导致了相对I期肿瘤而言，II期肿瘤的复发率高、生存率低[145]。在一项SEER分析中纳入了1577例II期子宫内膜癌患者，其中半数患者伴有间质浸润，多变量分析结果表明子宫内膜癌根治术相比单纯切除子宫而言，并不能延长总生存期；但是放疗（与手术方案无关）却能够使患者获得生存获益[146]。 关于EBRT后添加高剂量率阴道近距离照射的临床意义一直存在争议[147]。高剂量率阴道近距离放疗的指征明确，用于较罕见的阴道切缘阳性的临床情境。然而，在辅助治疗方面，它曾经广泛用于II期子宫内膜癌的治疗。在针对中危型I期子宫内膜癌患者开展的随机对照临床试验中，添加了高剂量率阴道照射的患者组相较于对照组并没有明确的获益，而单用EBRT或阴道近距离照射后5年复发率可低至2%左右[126,127]。一项SEER分析中纳入IIIC期子宫内膜癌患者，结果提示若肿瘤转移方式为“直接蔓延”，那么患者生存期相对较长，但是结果没有报道阴道复发率[148]。其他研究发现II期子宫内膜癌患者在EBRT后是否加用阴道近距离照射对局部复发率和总生存率并没有影响，但是相关不良反应发生的风险增加[149-153]。 临床推荐9.2：对于高危型II期子宫内膜癌患者： 1、单纯子宫切除，术中清扫淋巴结，淋巴结阴性的患者： A. G1-G2，LVSI阴性患者：推荐行阴道近距离放疗提高局部控制率 证据等级：III级 推荐强度：B B. G3或LVSI阳性，满足其中一项的患者： ① 推荐行局部EBRT 证据等级：III级 推荐强度：B ② 可以考虑行高剂量率阴道近距离照射 证据等级：III级 推荐强度：C ③ 化疗的效果仍在研究中 证据等级：III级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（37人投票） 2、单纯子宫切除，未行淋巴结切除的患者 A. 推荐行EBRT 证据等级：III级 推荐强度：B B. 可以考虑使用高剂量率的阴道近距离照射 证据等级：IV级 推荐强度：C C. G3或LVSI阳性，具有其中一项的患者可以考虑行连续的辅助化疗 证据等级：III级 推荐强度：B 共识率：100%赞同（37人投票） 高危型III期子宫内膜癌 对于IIIC期子宫内膜癌患者，盆腔及扩大范围照射能够延长总生存期，提高局部控制率，而单纯辅助放疗的盆腔复发率较高[154,155]。在GOG122试验中[156]，III/IV期子宫内膜癌患者被随机分为全腹照射组和化疗组（8周期，多柔比星或顺铂）。其中化疗组的校正PFS和OS均高于全腹照射组（预测5年PFS化疗组50%，全腹照射组38%；预测5年OS化疗组55%，全腹照射组42%）。然而，不良反应发生率两组均较高（化疗组50%，全腹照射组54%）。残留病灶＞2cm的患者也纳入了研究，结果提示全腹照射的单次剂量对于肉眼可见的病灶不仅没有疗效，还带来了相当的毒性。在一项对于NSGO/EORTC/Iliace trial的合并分析[140]和其他回顾性或前瞻性临床试验的结果中[141,154,155,157,158]，推荐使用联合放化疗替代单纯放疗或单纯化疗。最近完成的GOG258试验和正在进行中的PORTEC-3试验试图研究III–IV期子宫内膜癌患者EBRT联合化疗与单纯化疗相比，究竟能否改善PFS和OS，结果令人期待。 临床推荐9.2：对于无残留病灶的高危型III期子宫内膜癌患者： 1、BERT推荐用于： A. 降低盆腔复发率 证据等级：I级 推荐强度：B B. 延长PFS 证据等级：I级 推荐强度：B C. 延长生存期 证据等级：I级 推荐强度：B 2、推荐使用化疗延长PFS与CSS 证据等级：II级 推荐强度：B 3、对于III期患者，没有证据表明可以使用EBRT联合化疗来替代单纯EBRT或单纯化疗 A. IIIA: 可以考虑行化疗加EBRT B. IIIB: 可以考虑行化疗加EBRT C. IIIC1: 可以考虑行化疗加EBRT D. IIIC2: 可以考虑行化疗加扩大范围的EBRT 证据等级：II级 推荐强度：B 共识率：94.6%（35）赞同，5.4%（2）弃权（37人投票） 高危型非子宫内膜样腺癌 浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、未分化型肿瘤和混合型肿瘤（＞10%）被视为高危型非子宫内膜样癌。这些肿瘤类型罕见，所以大多数的相关研究都是回顾性的，且样本数较小。目前最大的回顾性研究结果提示联合放化疗能够提高浆液性癌患者生存率[159]。相反，NSGO 9501/EORTC 55991和MaNGO-ILIADE III试验的亚组分析表明浆液性癌和透明细胞癌联合放化疗无法获益[140]。鉴于浆液性癌和透明细胞癌患者远处转移率高，因此研究者号召对罕见类型肿瘤开展更多的临床试验[136,160]。一项回顾性临床研究调查了对I期浆液性癌及透明细胞癌患者行阴道近距离照射的临床意义。大部分患者没有肌层浸润（26%）或仅有浅肌层浸润（58%），且有34%的患者接受了辅助化疗。结果5年孤立盆腔病灶复发率为4%，局部复发率为7%；5年总生存率为84%，提示单用阴道近距离放射治疗对于IA期患者已经足够[161]。 癌肉瘤是一种化生性癌，同时具有癌性成分和肉瘤成分[162]。这种肿瘤类型罕见，但是通常进展迅速，超过35%的患者诊断时已经出现宫外转移，I 期患者5年总生存率仅为50%[163]。在EORTC-55874试验中，I–II期的子宫肉瘤患者随机分为化疗组与非化疗组。224例患者中，有91例为癌肉瘤患者，分布于两组之内。化疗显著降低了复发几率但是两组间远处转移率和总生存率相差无几[164]。来自SEER数据库的三项分析报道了这种情况下，未行淋巴结切除的术后放疗患者生存期明显延长[165,166]。然而，后续的研究中并没有表现出这种生存获益[167]，因此减弱了这个分析结果的证据效力。最后，GOG开展了一项临床试验，将术后全腹照射与三周期的异环磷酰胺加卡铂化疗相对比，结果化疗组复发率更低，生存期更长，但是两组之间的差异没有统计学意义[168]。 临床推荐9.4：对于高危型的非子宫内膜样癌患者： 1、浆液性及透明细胞癌，全面分期术后： A. 考虑行化疗，并鼓励他们加入临床试验 证据等级：III级 推荐强度：B B. 对于IA期，LVSI阴性患者：可以考虑行阴道近距离照射替代化疗 证据等级：IV级 推荐强度：C C. 对于分期晚于IB期的患者：可以考虑行化疗加用EBRT，特别是淋巴结阴性的患者 证据等级：III级 推荐强度：C 共识率：100%赞同（37人投票） 2、癌肉瘤及未分化型肿瘤 A．推荐行化疗 证据等级：II级 推荐强度：B B．考虑行EBRT，并鼓励他们加入临床试验 证据等级：III级 推荐强度：C 共识率：94.6%（35）赞同，5.4%（2）弃权（37人投票） 未完待续...... 讨论时间：对于中高危型子宫内膜癌患者，由于系统性治疗（如化疗、免疫治疗等）获益未知，是否推荐进行更多的临床试验以探索其疗效？