胰岛素抵抗综合征-医联

主诉病史

患者，女性，41岁。以"发现血糖升高3年半，体重下降半年"于2015年11月12日入院。3年半前，患者因出现一过性黑矇于当地医院就诊，查快速血糖17 mmol/L，无多饮、多尿、多食、消瘦等症状，给予二甲双胍0.25 g每日2次治疗，约半年左右复查1次空腹血糖，控制在5~ 7 mmol/L。2年前，冬季时出现双手关节晨僵，10~ 20 min可自行缓解，伴有双手雷诺现象，未予重视。16个月前，出现双手肿胀、皮肤变硬，伴有腕关节和踝关节疼痛、脱发，于当地医院检查发现类风湿因子升高，诊断为"类风湿性关节炎"，给予泼尼松50 mg每日1次服用1个半月后，减量为泼尼松45 mg每日1次继续治疗半个月，关节痛缓解，但双手肿胀、皮肤变硬无明显好转，因出现面部明显变胖而自行停药。

查体辅查

泼尼松治疗期间，空腹血糖与治疗前未见明显变化。半年前，因劳累受凉后出现高热，伴牙痛，青霉素静脉输注3 d，发热消退，但出现双侧颌下淋巴结肿大，查空腹血糖11 mmol/L，未予重视。此后逐渐出现口干、烦渴、多饮、多尿、体重下降，伴有双眼干涩、乏力、皮肤（尤其腋窝处）颜色加深，口服二甲双胍0.5 g每日2次、格列本脲5 mg每日2次，监测空腹血糖为10~ 12 mmol/L，餐后血糖约20 mmol/L。4个月前，于当地医院就诊，在单纯进食蔬菜的情况下，应用门冬胰岛素三餐前各16 U+甘精胰岛素睡前10 U皮下注射，同时给予阿卡波糖100 mg每日3次和二甲双胍0.5 g每日2次治疗，血糖控制在空腹4~ 7 mmol/L，餐后血糖10~ 12 mmol/L。2个月前，患者不再严格控制饮食，血糖逐渐升高，空腹血糖15~ 17 mmol/L，餐后血糖20 mmol/L以上。1个月前，自行将降糖治疗方案调整为门冬胰岛素三餐前各16 U+甘精胰岛素10 U睡前皮下注射，联合二甲双胍1.0 g每日3次和格列本脲10 mg每日3次，监测空腹血糖为14~ 16 mmol/L，餐后血糖为20 mmol/L左右。

诊断处理

考虑到胰岛素用量过大不仅效果欠佳，还会给患者带来较重的经济负担，2015年12月2日，将胰岛素方案调整为精蛋白生物合成人胰岛素早餐前、睡前各40 U，三餐前生物合成人胰岛素各40 U皮下注射，血糖控制在空腹13.0~ 15.6 mmol/L，餐后17.7~ 22.1 mmol/L。2015年12月4日，加用沙格列汀5 mg每日1次，血糖控制在空腹9.2~ 13.9 mmol/L，餐后17.8~ 22.0 mmol/L。2015年12月9日，内分泌科与风湿免疫科联合查房，考虑病史及病情特点，诊断为TBIR、重叠综合征[系统性硬化症（SSc）+系统性红斑狼疮（SLE）]。因患者白细胞偏低，先给予泼尼松15 mg每日3次、羟氯喹0.1 g每日2次治疗，4 d后复查白细胞升至3.89 × 109/L，但血糖亦有所升高，空腹16.7~19.3 mmol/L，餐后25.8~ 30.0 mmol/L。2015年12月14日，给予CTX 0.4 g静脉冲击治疗，患者1周内血糖开始逐渐下降，2周后血糖降至空腹6.3 mmol/L，餐后7.8 mmol/L，并且黑棘皮症、面部和双手皮肤肿胀变硬较之前明显改善，故将降糖方案调整为精蛋白生物合成人胰岛素早餐前8 U、睡前10 U，三餐前生物合成人胰岛素分别为6、10及10 U，联合阿卡波糖100 mg每日3次、二甲双胍缓释片1.0 g每日2次、沙格列汀5 mg每日1次。此后，每2周给予1次CTX 0.4 g静脉冲击治疗，治疗5周后完全停用胰岛素，泼尼松开始每2周减量5 mg，减量至20 mg/d后开始每2周减量2.5 mg。截至2016年4月14日，累计治疗4个月，泼尼松减量至5 mg每日3次，复查HbA1c降至6.8%。计划继续每2周给予一次CTX 0.4 g静脉冲击，治疗6个月后改为来氟米特或硫唑嘌呤口服，泼尼松继续每2周减量2.5 mg，减量至10 mg/d后长期维持。

随访讨论

本例患者因存在严重胰岛素抵抗，成年后起病，黑棘皮症于半年前才出现，伴有自身免疫性疾病，故临床诊断为TBIR。鉴于该患者还存在ANA强阳性、抗Sm抗体弱阳性、抗RNP/Sm抗体阳性、补体下降、白细胞减少等，考虑合并重叠综合征（SSc+SLE），应用每2周1次CTX 0.4 g静脉冲击、每日泼尼松1 mg/kg联合治疗，2周后其血糖逐渐降至接近正常，胰岛素减量至44 U/d，黑棘皮症、皮肤肿胀变硬明显改善。免疫治疗5周后，完全停用胰岛素，治疗4个月时HbA1c由治疗前的13.2%降至6.8%。 TBIR罹患人群主要为非裔美国人（46.3%），其次为亚洲人（20.9%），平均发病年龄为43岁，男女比例为1:3~1:4。常合并其他自身免疫性疾病，以SLE最常见（约62.9%），还可合并SSc、重叠综合征、皮肌炎、原发性胆汁性肝硬化、Graves病、自身免疫性甲状腺炎等。该病表现为急性起病，明显消瘦，常伴有广泛的黑棘皮症和严重的胰岛素抵抗，还可伴有高雄激素血症、多毛症及卵巢多囊样改变。该病由针对胰岛素受体的多克隆抗体（通常是IgG）所致，80％存在显著高血糖，但可伴有空腹或餐后低血糖，20%以低血糖为首发症状。临床表现取决于抗体类型（阻断性或刺激性）及其滴度。确诊有赖于胰岛素受体抗体的检测。十年累积病死率超过50%，其预后不仅与伴随的系统性疾病的严重程度有关，而且与是否存在低血糖相关。当患者由高血糖转变为低血糖时，可能因顽固性低血糖死亡，故病死率在缓解期仍较高。