主诉 病史

例2 患者女，53岁。因乏力、全身水肿6年伴口干、多饮、多尿4年入院。2007年12月无明显诱因出现乏力、全身水肿，四肢末端厥冷，查ANA阳性,FPG 4.56 mmol/L，ESR 45～60 mm/lh。2010年4月出现口干、多饮、多尿，FPG 13.7 mmoL／L，考虑为“结缔组织病”，予以口服泼尼松治疗1年(最高剂量60 mg)，未予以降糖治疗，患者全身水肿症状好转，但双手仍水肿明显，逐渐出现全身皮肤变黑，脸部、前臂毳毛增多。2012年查FPG 15 mmol/L左右，2hPG在27 mmol／L左右，予“阿卡波糖50 mg，3次／d；二甲双胍0.59，3次／d；吡格列酮15 mg，1次／d”治疗，血糖无明显下降。2014年2月查HbAIc 15.2％，尿常规提示尿糖4+，尿酮体3+，诊断为“糖尿病酮症”，予“精蛋白生物合成人胰岛素注射液(诺和灵30R)早、晚餐前36 u皮下注射”治疗，血糖无明显下降，体重在近4年减轻约10 kg。无糖尿病家族史。体检：血压96／60 mmHg，BMI 17.5 kg／m2。眼睑以及双手背水肿，皮肤粗糙，颜面部、双手、双前臂皮肤色素沉着，毳毛增多。

查体 辅查

实验室检查：尿糖10 g／L，尿酮体500 mg／L。IGF-1<25.0μg/L (5l～55岁正常值87～238μg/L)；甲状腺功能检查符合正常甲状腺病态综合征的表现；促卵泡激素、黄体生成素、睾酮等检查符合绝经后女性生化表现(表1)。13C 尿素呼气试验DOB 121.1，瘦素23ng／L，脂联素19.41μg/L，余见表1。OGTT结果见表2。静脉胰岛素耐量试验提示，静脉输注胰岛素总量为1090 U／10 h，血糖仍无明显下降。

诊断 处理

诊断考虑B-IRS，系统性硬化症。予环磷酰胺600 mg静脉滴注，每2周1次；甲泼尼龙20 mg，1次／d治疗，同时给予阿莫西林、克拉霉素、奥美拉唑、枸橼酸铋钾片四联疗法根除Hp治疗。3个月后复查HbAlC降至6.9％，FPG降至5～7 mmol／L，2hPG在10 mmol／L左右，IGF-l 112μg/L，OGTF结果明显改善(表2)。本病例来自中华内科杂志。

随访 讨论

B-IRS是临床罕见的、以SIR为特征的一组症候群，目前全球报告不超过100例，国内仅有几例个案报告。Arioglu等报告的45例患者中，9例男性，36例女性，年龄1～76岁，其中40岁以上者29例(64.4％)。大多数患者有明确的自身免疫病，其中最常见的为系统性红斑狼疮(SLE)(28／45)，系统性硬化症3例。其他报告的与B-IRS合并存在的疾病还有血液系统肿瘤如多发性骨髓瘤、霍奇金病。本组3例均为40岁以上女性，均合并自身免疫病，其中2例为系统性硬化症，1例ITP。虽然B-IRS多见于自身免疫病尤其是SLE，但自身免疫病患者发生B-IRS非常罕见，Rosenstein等观察了38例结缔组织病患者，无一例患者存在胰岛素抵抗、低血糖的证据，仅1例胰岛素受体抗体(INSRAb)阳性。因此，结缔组织病患者不必常规检测INSRAb，但在存在伴SIR的糖代谢紊乱时可以检测以确定是否存在B-IRS。  日本学者曾报告1例B—IRS合并ITP患者，同时发现合并Hp感染，给予质子泵抑制剂和抗菌药物根除Hp感染后，不仅血小板恢复正常，胰岛素抵抗也明显缓解。因此认为，该患者ITP和胰岛素抵抗的缓解与Hp感染治愈有关。本组报告的3例患者中即有2例合并Hp感染，且病例1在根除Hp治疗后，胰岛素抵抗程度明显减轻，血糖逐渐恢复正常；病例2同样在根除Hp治疗联合免疫抑制剂的情况下，高血糖症状明显缓解，血糖逐渐易于控制。虽然Hp感染与许多自身免疫性疾病和胰岛素抵抗有关，但事实上报告Hp感染合并B-IRS的病例并不多，可能与这些病例诊治过程中未行Hp检测有关。当然也不除外在我国人群中，Hp感染非常普遍，这2例患者只是一种临床“巧合”。 B-IRS往往还存在血清学和血液学异常。本组3例患者均存在白细胞减少，补体水平显著降低，Ig G水平升高，血清白蛋白偏低，其中病例1和病例3有轻度低蛋白血症，病例2 Ig A水平升高，3例患者ANA均为阳性。这些异常在B-IRS中比较常见，根据Arioglu等报道，22／45患者存在白细胞减少，23／45例有低蛋白血症，21／45患者Ig G水平升高，6／25患者Ig A水平升高，14／45患者补体水平下降，34／45患者ANA阳性，18／45患者抗双链DNA抗体阳性，B-IRS还可以存在ESR加快、C反应蛋白升高等，这些血液学和血清学指标可以作为B-IRS的间接证据。  B-IRS的发生与INSRAb产生有关，但INSRAb产生的机制尚不清楚。由于B-IRS存在的INSRAb与胰岛素受体结合拮抗胰岛素的作用从而引起SIR，所以往往表现为严重的高血糖，本组病例2和病例3即表现为严重的空腹和餐后高血糖，病例2甚至在病程中出现酮症。病例1则表现为空腹血糖不高，而以餐后严重高血糖为主要表现，静脉输注胰岛素达300U／h血糖仍未下降。某些B-IRS甚至表现为空腹低血糖和餐后高血糖、空腹和餐后自发性低血糖而无高血糖出现，也可以在病程表现高血糖和自发性低血糖的相互转变，但这往往表示患者预后不良，甚至是B-IRS死亡的主要原因。Lupsa等随访了34例B-IRS患者，发现8例(24％)在病程中出现不同形式的低血糖，其可能原因是INSRAb与胰岛素受体结合也可激活胰岛素．胰岛素受体信号通路，从而引起低血糖。B-IRS除糖代谢异常以外，还可以合并其他代谢异常；但这些往往与其他胰岛素抵抗状态的代谢异常不同。本组3例患者TG水平均处于正常低限(或低于正常值)，其脂联素水平显著升高、IGF-1显著降低。有研究者应用重组IGF-1治疗B-IRS有效。病例1治疗后IGF-1恢复正常，而病例3治疗后随着糖代谢的改善，IGF-1水平也有所升高，提示IGF-1水平的变化可能是B-IRS胰岛素抵抗和糖代谢异常改善的一个“标志物”。