B型胰岛素抵抗综合征-医联

主诉病史

女性患者，53岁，因乏力、浮肿6年伴口干、多饮、多尿4年2014年6月25日入院。2007年12月无明显诱因出现乏力、全身浮肿，四肢末端厥冷，到风湿科门诊就诊，查抗核抗体、抗u1RNP阳性，空腹血糖4.56mmol/L，血沉在45-60mm/h之间波动，未予以治疗。2010年4月出现口干、多饮、多尿，每日饮水量约2000ml，再次到风湿科就诊，查抗RNP阳性，空腹血糖13.7mmol/L，考虑为“结缔组织病”，予以泼尼松片治疗1年（最高剂量60mg），未予以降糖治疗，患者全身浮肿症状好转，但双手仍浮肿明显，逐渐出现全身皮肤变黑，脸部、前臂毳毛增多。2012年患者查空腹血糖15mmol/L左右，餐后血糖在27mmol/L左右，到当地医院予以“阿卡波糖片 50mg 3/日；二甲双胍片 0.5g 3/日；盐酸吡格列酮片 15mg 1/日”治疗半年，血糖无明显下降。2014年2月患者自行停药，再次到内分泌科就诊，查糖化血红蛋白15.2%，尿常规提示尿糖4+，尿酮体3+，诊断为“糖尿病酮症”，予以“诺和灵30R 36单位皮下注射早晚餐前；阿卡波糖片 50mg 3/日；盐酸吡格列酮片 15mg 1/日”降糖治疗，血糖无明显下降，体重在近4年减轻约10kg。既往有偏头痛病史，个人史、月经史、婚育史无特殊。无糖尿病家族史。

查体辅查

体温：36.5℃，脉搏：80次/分，呼吸：18次/分，血压：96/60mmHg，身高：153cm，体重：41kg，BMI 17.5kg/m2。甲状腺未触及，质软，未触及结节。眼睑以及双手背浮肿，皮肤粗糙，颜面部、双手、双前臂皮肤色素沉着，毳毛增多，双肺听诊未闻及干湿性啰音，心律齐，腹软，无压痛，双下肢不肿，双足背动脉搏动正常。体温：36.5℃，脉搏：80次/分，呼吸：18次/分，血压：96/60mmHg，身高：153cm，体重：41kg，BMI 17.5kg/m2。甲状腺未触及，质软，未触及结节。眼睑以及双手背浮肿，皮肤粗糙，颜面部、双手、双前臂皮肤色素沉着，毳毛增多，双肺听诊未闻及干湿性啰音，心律齐，腹软，无压痛，双下肢不肿，双足背动脉搏动正常。辅助化验和检查 1、血生化：空腹血糖20.25mmol/L，肝肾功能正常。尿液分析：尿糖定性试验1000mg/dl，尿酮体 50mg/dl。 2、糖化血红蛋白 12.4%；胰岛素自身抗体阴性；胰岛细胞抗体阴性；抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性。 3、正常餐试验：见图 4、请眼科会诊检查眼底未见出血灶；24小时尿蛋白 0.11g；快速微量尿白蛋白/肌酐测定<18mg/g。 5、GH.11 ug/L（0.06-5.0）；IGF-1：<25.0 ng/ml（87-233）；甲功符合正常甲状腺病态综合征的表现；性腺六项符合绝经后女性生化表现；ACTH-F节律正常。 6、血沉13mm/h；抗核抗体（ANA）阳性；抗u1RNP 阳性。 7、C13尿素呼气试验：121.1（≤4.0）。 8、下肢动脉超声：双下肢动脉粥样硬化；泌尿系彩超：双肾皮质回声偏强，慢性肾实质损害待除外。甲状腺彩超：未见明显异常。心脏彩超：左房稍大，室间隔基底部轻度增厚，极少量心包积液，左室舒张功能轻度减低。 9、请风湿科会诊诊断为系统性硬皮病。

诊断处理

诊断思路病例特点：中年女性患者；有明显三多一少症状，伴酮症；以餐后血糖升高为主，无空腹低血糖；皮下注射胰岛素以及口服降糖药物治疗无效；体型消瘦，伴毳毛增多，皮肤色素沉着；合并结缔组织疾病、高胰岛素血症；胰岛素自身抗体阴性；无糖尿病家族史。患者采用大剂量胰岛素治疗，血糖扔无法控制，结合患者病史特点考虑可能存在严重胰岛素抵抗，治疗方案调整为4次胰岛素皮下注射，总量由72单位（1.75U/Kg）逐渐增加至110单位(2.68U/Kg)，餐前血糖在15-18mmol/L之间，餐后血糖在25-28 mmol/L之间，提示皮下注射胰岛素治疗无效。患者6月27日正常进餐不用降糖药物，监测早中晚餐前、餐后血糖及睡前血糖：14.2、20.3、19.1、24.3、22.7、30.6、31.5mmol/L。自6月28日11：00开始给予患者小剂量胰岛素静脉泵入(0.25u/kg.h起始)，逐渐增加胰岛素剂量，13小时以内静脉泵入胰岛素总量为1090单位，餐前、餐后血糖无明显下降，提示静脉给予胰岛素治疗也无效。患者存在严重的胰岛素抵抗，考虑特殊类型糖尿病。患者为中年女性，合并系统性硬皮病，实验室检查提示高胰岛素血症，抗核抗体阳性、血沉增快。诊断考虑B型胰岛素抵抗综合征。治疗予以“环磷酰胺 600mg 静滴每两周一次；甲泼尼龙片 20mg 1/日”治疗，同时C13尿素呼气试验阳性，考虑存在Hp感染，给予“四联”抗Hp治疗。半月以后患者再次入院复查，糖化血红蛋白降至9.9%，空腹血糖降至5-7mmol/L之间，餐后血糖在10.0mmol/L左右。

随访讨论

B型胰岛素抵抗的临床处理。 ⑴胰岛素抵抗和血糖异常的治疗：高血糖的治疗包括胰岛素及口服降糖药，但高血糖相当顽固，常常超大剂量的胰岛素还难以控制血糖。二甲双胍、胰岛素增敏剂能改善胰岛素抵抗，减少外源性胰岛素用量，但只对部分患者有效。 ⑵免疫调节的治疗：糖皮质激素、血浆置换、环磷酰胺、环孢素、眯唑巯嘌呤、麦考酚酸莫酯、利妥昔单抗，其治疗在很大程度上是经验性的，强调早期足量治疗，但尚缺乏统一规范的治疗原则和方法。单药治疗时糖皮质激素是最常用的治疗手段，通常需要较大剂量，在严重病例可以先用环磷酰胺和血浆置换使抗体产生得到短期抑制。新近报道利妥昔单抗，环磷酰胺，糖皮质激素冲击的联合强化治疗方案可以诱导B型胰岛素抵抗综合征的缓解。因此当免疫调节药物和血浆置换无效时，可以考虑人重组IGF-I或利妥昔单抗。目前有文献报道Hp感染与自身免疫性疾病（如SLE、干燥综合征等）的发生相关，其中有一例Hp感染、特发性血小板减少性紫癜合并B型胰岛素抵抗的患者经抗Hp感染治疗后，ITP和胰岛素抵抗均达到临床缓解，我们已有类似经验，因此该患者在免疫抑制治疗的基础上联合抗Hp治疗可能是短时间内即得到部分缓解的原因。