主诉 病史

患者，女，１９ 岁，学生。因“四肢散在红色斑丘疹５ 年”于２０１２ 年２ 月来我院血液科就诊。红疹突出于皮肤，压之褪色，痛痒感不明显，不伴发热、关节肿痛、腹痛等。入院前多次血常规检查提示白细胞明显升高，以嗜碱性粒细胞增高为主。门诊行髂后上棘骨髓穿刺检查仅提示骨髓嗜碱性粒细胞增多，因诊断不明未作处理。２０１２ 年８ 月患者因红疹再次入院，复查血生化、自身抗体指标，过敏原检测未见异常。血常规提示白细胞增高，仍以嗜碱性粒细胞增多为主。为明确诊断收治血液科。起病以来，患者精神、饮食、睡眠尚可，大小便正常，体力体重无改变。 既往无手术、外伤史及特殊病史，无食物、药物过敏史。

查体 辅查

体格检查：全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊无异常，腹软，无压痛、反跳痛，肝肋下未触及，脾脏肿大、平脐，四肢散在红色斑丘疹（图１）。入院后辅助检查：血常规：ＷＢＣ １８.０４×１０９ ／Ｌ、ＰＣＴ ９８×１０９ ／Ｌ、Ｈｂ ７３ ｇ／Ｌ、ＲＢＣ ２.４１ ×１０12／Ｌ。生化、自身抗体、免疫球蛋白、寄生虫、过敏原检测均未见异常。骨髓穿刺（图２）：髓象有核细胞增生活跃，原始细胞０.５％、中性粒细胞３２.５％、嗜酸性粒细胞３％、嗜碱性粒细胞２７.５％、淋巴细胞５.５％、组织肥大细胞０，红细胞系统３０.５％，巨核细胞３９ 枚、产板巨核细胞７ 枚。外周血涂片：原始细胞２％、中性粒细胞２６％、嗜酸性粒细胞８％、嗜碱性粒细胞５２％、淋巴细胞１２％，血象红细胞大小不等，血小板散在易见；中性粒细胞碱性磷酸酶（ＮＡＰ）积分１ 分。化学染色：骨髓及外周血甲苯胺蓝染色阳性。骨髓活检：造血组织增生极度活跃，粒系增生显著，以中晚粒及其以下阶段细胞为主，铁染色（－）、Ｍａｓｓｏｎ染色（－）。骨髓免疫学：细胞免疫分型（１００个细胞总表达量）ＣＤ１１ｂ（６９.５２）／ＣＤ１３（６８.２０）／ＣＤ３３（７４.２９）／ＣＤ３８（３８.８）／ＣＤ１６（１９.１７）／ＣＤ２２ （２４.６０ ）／ＣＤ６４ （１３.５７ ）／ＣＤ７１ （１２.６７ ）／ＣＤ１２３（３５.０）／ＣＤ１５（３５.０２）。骨髓细胞及分子遗传学：染色体：４６，ＸＸ，ｔ（４；５）（ｑ２２；ｑ３５）［１８］／４６，ＸＸ［２］；骨髓ＢＣＲ-ＡＢＬ（ｍａｊｏｙ 断裂点）基因（－）、ＥＴＶ６-ＰＤＧＦＲβ基因（－）、ＦＩＰＩＬＩ-ＰＤＧＦＲα基因（－）。 皮肤活检提示：表皮轻度角化过度，棘层轻度增厚，部分皮突下降增宽，基底层色素增加，真皮血管周围少量淋巴组织细胞浸润。肝胆胰脾彩超：肝脏稍大，肋下０ ｃｍ，脾脏增大，厚约７.７ ｃｍ，内侧达腹中线水平，下缘达脐水平。胆胰腹膜后彩超未见异常。浅表淋巴结彩超检查提示：双侧颈部见数个淋巴结回声，左侧下颈部、右侧颌下各１枚大小分别约１８.１ ｍｍ ×５.７ ｍｍ、２４.３ ｍｍ ×７.０ ｍｍ；右侧腋窝未见肿大淋巴结回声，左侧腋窝见１ 枚约１４.５ ｍｍ ×５.８ ｍｍ 的淋巴结回声；双侧腹股沟见数个淋巴结回声，左右侧其中１ 个大小分别为１６．.５ ｍｍ ×５.１ ｍｍ、１６.２ ｍｍ ×４．.０ ｍｍ；双侧窝未见肿大淋巴结。ＰＥＴ-ＣＴ：肝脏增大，脾脏明显增大，代谢无局限性异常增高，考虑血液系统疾病所致；余全身探测部位未见明显局限性高代谢灶。

诊断 处理

综上检查结果：患者四肢散在皮疹，脾脏肿大，骨髓成熟嗜碱性粒细胞增多，甲苯胺蓝染色阳性，高表达ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１３、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ１５，不表达ＣＤ２ 和（或）ＣＤ２５，骨髓、皮肤活检均未见灶性、密集分布的梭形肥大细胞，排除系统性肥大细胞增多症，最终诊断为慢性嗜碱性粒细胞白血病，于２０１２ 年９ 月开始伊马替尼治疗。 治疗１ 个月后，皮疹消退，脾脏回缩，白细胞降低，嗜碱性粒细胞比例恢复正常、贫血改善。之后一直服用伊马替尼，随访至今，一般状况良好，无皮疹，白细胞与嗜碱性粒细胞计数及比例均正常。

随访 讨论

本病例来自临床内科杂志，慢性嗜碱性粒细胞白血病是一类罕见疾病，主要表现为骨髓中成熟嗜碱性粒细胞单克隆增殖。复习文献，自１９６６ 年提出至今查及８ 例相关病例，其中４例在目前应归为系统性肥大细胞增多症合并慢性嗜碱性粒细胞白血病。发病率尚不清楚，亦无明确分类诊断及治疗标准，临床多是参考细胞形态学、细胞化学染色、免疫学分型、分子及细胞遗传学对其进行诊断和治疗。已报道的８ 例患者中，包括男性６ 例，女性２ 例，年龄从３０ ～８１ 岁不等，临床表现各不相同，包括疲乏、腹痛、皮疹、体重减轻等。 其临床表现主要与嗜碱性粒细胞颗粒释放相关，表现为：皮疹、色素沉着；腹痛、消化道溃疡甚至出血；过敏反应。慢性嗜碱性粒细胞白血病患者亦无特殊阳性体征，但报道有２例患者存在脾脏大。骨髓及外周血嗜碱性粒细胞持续增高是诊断慢性嗜碱性粒细胞白血病的基本条件，目前尚未明确骨髓嗜碱性粒细胞所占比例，但已报道的病例骨髓嗜碱性粒细胞至少在１０％以上。嗜碱性粒细胞Ｗｒｉｇｈｔ 染色时胞质内见散在分布深紫色颗粒，异染性明显。同时嗜碱性粒细胞甲苯胺蓝、阿利辛染色阳性，因肥大细胞内也含嗜碱性颗粒，以上两种染色不能对嗜碱性粒细胞及肥大细胞作出鉴别。嗜碱性粒细胞含过氧化物酶（ＭＰＯ），ＭＰＯ 染色阳性，而肥大细胞ＭＰＯ 染色阴性，因此ＭＰＯ 染色可区分二者。本例患者骨髓原始细胞０.５％，嗜碱性粒细胞２７.５％，Ｗｒｉｇｈｔ 染色及甲苯胺蓝染色阳性，从细胞形态学符合慢性嗜碱性粒细胞白血病。 细胞免疫分型作为细胞表面标志，可进一步准确确定细胞类型。Ｈａｎ 等指出嗜碱性粒细胞多表达ＣＤ９、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３８、ＣＤ１２３，不表达ＣＤ１９、ＣＤ３４、ＣＤ６４、ＣＤ１１７、ＨＬＡ-ＤＲ；在慢性髓性白血病中，嗜碱性粒细胞常存在１ ～５ 个免疫表型越轨，最常见为不表达ＣＤ３８、ＣＤ１２３ 而表达ＣＤ６４。Ｔｏｂａ等指出ＣＤ１５ 也为嗜碱性粒细胞表面抗原，之后有学者指出ＩｇＤ 受体表达在正常嗜碱性粒细胞表面。 除此之外，近年发现嗜碱性粒细胞可产生Ｂｓｐ-１、２Ｄ７、ＢＢ-１、２１２Ｈ６ 四种特征性单克隆抗体［１１］，可作为嗜碱性粒细胞鉴别方法。本例患者高表达ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１３、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ１５，同时结合细胞在流式分析图中所占位置，符合嗜碱性粒细胞增多。 复习嗜碱性粒细胞白血病相关病例，报道的８ 例患者中６ 例存在核型变化，但变化多端，不能定义染色体变化与疾病相关性。其中１ 例嗜碱性粒细胞白血病伴有ｔ（５；１２）（ｑ３１；ｐ１３）所致ＥＴＶ６ 突变基因，１ 例系统性肥大细胞增多症伴慢性嗜碱性粒细胞白血病存在由ｔ（４；５）（ｑ２１.１；ｑ３１.３）所致ＰＲＫＧ２-ＰＤＧＦＲβ突变基因。ＰＲＫＧ２-ＰＤＧＦＲβ融合基因最初被学者在１ 例系统性肥大细胞增多症伴嗜碱性粒细胞增多（２０％ ～４０％）发现并提出［１２］，其染色体为ｔ（４；５；５）（ｑ２３；ｑ３１；ｑ３３）。本例患者存在ｔ（４；５）（ｑ２２；ｑ３５），与ｔ（４；５）（ｑ２１．１；ｑ３１．３）、ｔ（４；５；５）（ｑ２３；ｑ３１；ｑ３３）相近但不完全相同，未发现ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＡＢＬ-ＢＣＲ、ＪＡＫ２基因突变。 因嗜碱性粒细胞与肥大细胞内均含嗜碱性颗粒，且临床症状多表现皮疹等过敏现象，所以在诊断慢性嗜碱性粒细胞白血病时需与肥大细胞相关疾病，特别是系统性肥大细胞增多症相鉴别。系统性肥大细胞增多症主要发生在成人，侵袭性强，不能自愈。依据ＷＨＯ 给出的诊断系统性肥大细胞增多症的标准，需满足１ 条主要标准和至少３ 条次要标准。主要标准：骨髓、外周血、真皮外器官可见多灶、密集分布的肥大细胞（＞１５ 个）；次要标准：（１）骨髓组织活检或真皮外器官组织活检发现梭形或异型肥大细胞浸润＞２５％；（２）骨髓、外周血及真皮外器官检测到ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）突变；（３）骨髓、外周血、真皮外器官肥大细胞表达ＣＤ２ 和（或）ＣＤ２５；（４）血清全部类胰蛋白酶水平持续＞２０ ｎｇ／ｍｌ（若合并骨髓单克隆疾病，此参数作废）。本例患者骨髓细胞学未见密集分布肥大细胞，皮肤组织活检未见梭形及异型肥大细胞，流式免疫分型未见ＣＤ２ 高表达，不考虑诊断系统性肥大细胞增多症。 此例患者皮疹、脾脏大、成熟嗜碱性粒细胞增多、骨髓甲苯胺蓝染色阳性并骨髓细胞高表达ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１３、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ１５，不表达ＣＤ２ 和（或）ＣＤ２５，骨髓、外周血、皮肤活检均未发现灶性、密集分布的梭形肥大细胞，排除系统性系统性肥大细胞增多症，总结患者临床特点符合既往所报道慢性嗜碱性粒细胞白血病特点，最终诊断慢性嗜碱性粒细胞白血病。 目前发现的慢性嗜碱性粒细胞白血病治疗多采用羟基脲，效果不明显或部分病例因存在基因突变选用酪氨酸激酶受体抑制剂。近年发现，酪氨酸激酶受体抑制剂，对酪氨酸激酶受体ＰＤＧＦＲａ（４ｑ１２）、