伴骨质疏松的青春期发病脂肪萎缩一例-医联

主诉病史

脂肪萎缩是以不同程度的脂肪组织丢失而引起脂肪营养不良合并显著的高脂血症，不伴有甲状腺功能亢进的基础代谢升高以及少有酮症倾向的胰岛素抵抗性糖尿病等为特征的一种罕见疾病。现报告一例青春期发病、合并严重骨质疏松的全身性脂肪萎缩病例。病例资料患者女性，16岁，未婚，因“口干、多饮、多尿伴体重下降3月余”于2013年11月19日入院。患者3个月前受凉后出现鼻塞、流涕、口干、多饮、多尿，伴体重下降、乏力，无明显多食易饥。1 d后于当地医院就诊，查空腹血糖18.8 mmol／L，诊断为“糖尿病”，遂于当地医院住院治疗，住院期间应用二甲双胍0.5 g，3次／d及胰岛素(35 U／d)皮下注射治疗，住院期间空腹血糖控制在8 mmol／L左右，餐后2 h血糖控制在10 mmol／L左右，8 d后出院。出院后自行停用口服药物及皮下注射胰岛素，改用中药汤剂治疗，血糖控制不理想，波动较大。为进一步诊治来我院，门诊以“糖尿病”收入院。自发病以来进食、睡眠可，大便正常，体重下降约3 kg。

查体辅查

个人史：患者为足月顺产，生长发育与同龄人无明显差异，学习成绩中等。父母非近亲结婚，母亲怀孕期间无放射性物质接触史及用药史。月经：12(3-5)/(28-30)2013-7-27,住院前半年未来月经。家族史：祖父及伯父患“糖尿病”。体格检查：血压117／82mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高157 cm，体重42 kg，体质指数(BMI)17.04 kg／m2。消瘦体型，体毛多，未见蜘蛛痣，颈部及腋窝呈黑棘皮征，颈部及腋窝未触及肿大淋巴结。双眼无突出，甲状腺无肿大。双肺呼吸音清，叩诊心界不大，心率100次／min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，皮下脂肪菲薄，腹直肌显露，肝、脾肋下未扪及，四肢皮下脂肪菲薄，下肢肌肉显露，腱反射正常，巴氏征未引出。辅助检查：血、大便常规及凝血六项正常，尿常规示：尿酮-，尿蛋白+，尿糖2+。尿微量白蛋白测定：150 mg／L(参考值0～30 mg／L)。24 h尿蛋白定量：0.19(0～0.15)g。糖化血红蛋白：6.8％。血清电解质正常。肝功能：谷草转氨酶118(13-35)U／L，谷丙转氨酶51(7-40)U／L，谷氨酰转肽酶128(7-45)U／L，超氧化物歧化酶449(129-216)mU／L。肾功能正常。血脂：高密度脂蛋白胆固醇0.09(0.8-1.5)mm01]L，甘油三酯15.6(0.4-1.8)mmol／L。内分泌激素：游离甲状腺素8.99 (12-22)pmol／L、游离三碘甲状腺原氨酸、促甲状腺素、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺激素受体抗体、促卵泡激素、促黄体激素、雌二醇、孕激素、泌乳素均正常。血皮质醇及促肾上腺皮质激素测量值及节律正常。免疫学检查：除抗核抗体(ANA)1：100阳性、补体C3 :1.95(0.8-1.8)g/L以外，其余如类风湿因子、抗可溶性抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗双链DNA抗体、补体C4、SSA、SSB均正常。乙肝五项中除乙肝表面抗体阳性外余皆阴性，丙型肝炎病毒抗体及抗艾滋病病毒抗体阴性。抗胰岛素抗体测定：抗胰岛素抗体阳性，抗胰岛细胞抗体及抗谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。口服75 g葡萄糖耐量及胰岛素、C肽释放实验：空腹血糖9.39 mmol／L、胰岛素33.26μg/L、C肽5.26mU／L；30min血糖12.27mmol／L、胰岛素39.51μg/L、C肽5.64 mU／L；60 min血糖14.25 mmol／L、胰岛素47.03μg/L、C肽6.08 mU／L；120 min血糖16.94 mmol／L、胰岛素65.16μg/L、C肽7.58mU／L；180min血糖17.94 mmol／L、胰岛素89.64μg/L、C肽9.7 mU／L。腹部彩色B超示：轻一中度脂肪肝。子宫及附件超声未见异常，颈部血管及双下肢动静脉彩超未见异常。心电图正常。应用双能x线吸收测量法(DEXA)测量骨密度示：骨密度(BMD)0.262 g／cm2，骨矿含量(BMC)0.542 g，Z评分-3.59，同龄比54.79％，表明有严重骨质疏松。

诊断处理

诊断：获得性全身性脂肪萎缩(acquired generalized lipodystrophy，AGL)，脂肪萎缩性糖尿病，血脂异常，肝损害，非酒精性脂肪肝，骨质疏松症。诊断依据：(1)此患者为16岁女性，有全身脂肪萎缩的特殊表现(图1)；(2)颈后及腋窝黑棘皮征，此体征提示存在胰岛素抵抗；(3)有糖尿病家族史，其祖父及伯父患有糖尿病；(4)存在胰岛素抵抗性非酮症性糖尿病；(5)存在脂代谢异常：显著的高甘油三酯血症及低高密度脂蛋白胆固醇血症；(6)体毛多，月经异常；(7)肝功能异常，提示有肝损害，超声发现存在脂肪肝；(8)骨密度测定结果提示骨质疏松。治疗经过：入院后给予患者双环醇片保肝、非诺贝特胶囊调脂治疗。应用三餐前重组人胰岛素注射液及睡前地特胰岛素(胰岛素总量34 U／d)，联合应用二甲双胍片及吡格列酮治疗，空腹血糖控制在8～11 mmol／L，餐后2 h血糖控制在10～12 mmol／L。

随访讨论

脂肪代谢障碍是一种遗传或获得的疾病，其特点是选择性脂肪萎缩及胰岛素抵抗，其相关代谢并发症包括：糖尿病、高甘油三酯血症、肝损害、多囊卵巢、黑棘皮病等，且脂肪丢失的程度决定了代谢紊乱及其他并发症的严重程度。脂肪萎缩主要分为两大类：家族性和获得性，又根据脂肪萎缩的程度和部位，分为全身性和部分性。此类患者由于脂肪缺乏，虽血糖高但不出现酮症，且脂肪向肝脏、其他器官以及血管壁沉积而不贮存于皮下。脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素敏感性并损伤胰岛B细胞功能，血液循环中游离脂肪酸浓度过高以及非脂肪细胞(主要是肝细胞、肌细胞、胰岛B细胞)内脂质含量过多可通过相关途径导致胰岛素抵抗的发生以及胰岛B细胞脂性凋亡和分泌胰岛素功能缺陷。 AGL，又称Lawrence综合征，由Zielgler于1928年首次报道，后由Lawrence详细阐述，目前全球有约100例病例报道，发病率男：女=1：3，Lawrence提出的诊断标准是：(1)包括手掌及足底脂肪在内的全身脂肪丢失，可残留骨髓内及眶后脂肪；(2)胰岛素抵抗性非酮症性糖尿病；(3)基础代谢率升高；(4)显著的高脂血症；(5)脂肪肝、肝硬化引起的肝脏肿大。其发病与自身免疫相关，确切机制不详。 Lawrence综合征目前分为3种类型：1型，约占1／4，患者出现脂肪萎缩前先有脂膜炎，表现为皮下炎性结节先引起局部脂肪萎缩，后扩展至全身；2型，约占1／4，合并自身免疫疾病，例如幼年型皮肌炎等；3型，约占1／2，亦称特发性Lawrence综合征。此例患者无脂膜炎及其他自身免疫疾病的临床表现，考虑特发性Lawrence综合征可能性大，而查ANA 1：100阳性，有蛋白尿，也不排除2型Lawrence综合征。脂肪萎缩性糖尿病常伴有胰岛素抵抗，该例患者存在胰岛素抵抗体征(黑棘皮征)，胰岛素需要量较多(日用量达0.8 U／kg)，而其血清胰岛素及C肽水平不高，推测可能与高浓度游离脂肪酸浸润胰岛B细胞导致胰岛素分泌减少有关，国内外亦有相关报道。鉴于儿童的BMD、BMC会随着生长而改变，用于评估儿童及青少年的骨骼发育情况，但DEXA中儿童骨密度水平建议用z值表示，z值=(测量值一同龄人骨密度均值)／同龄人骨密度标准差一，，结合国内正常儿童骨密度的两项研究数据，将患者测量值及北方同龄女童骨密度测量均值及标准差带入公式，计算该患者z值均小于一2．5，提示患者骨质疏松成立。而脂肪萎缩性糖尿病的青少年骨质疏松国内外尚未见报道，分析其骨质疏松的可能原因是：(1)糖尿病患者存在骨转换降低，导致骨量减少和骨质疏松，骨量减少在1型糖尿病患者较多见。(2)动物实验发现脂代谢异常特别是高甘油三酯血症和高胆固醇血症可致大鼠骨质疏松风险提高，亦有数据显示骨质疏松在血脂异常患者中发病率较高。(3)不排除患者存在起病隐匿的、可致骨质疏松的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等，因为该患者ANA 1：100阳性，有蛋白尿等，需随访。(4)特发性青少年骨质疏松，与遗传相关。脂肪萎缩需作为合并严重高脂血症、胰岛素抵抗、肝损害的早期糖尿病的鉴别诊断。对于“体形消瘦”合并上述代谢并发症的患者进行详细认真的体格检查非常重要。各类型脂肪萎缩的诊断主要靠临床证据、实验室检查提供支持，所有脂肪萎缩患者需检测糖耐量、血脂、肝功及尿酸等。脂肪萎缩需与神经厌食症、恶病质、节食、间脑性综合征、其他罕见早衰综合征以及影响生长发育的其他疾病相鉴别。全身脂肪萎缩的患者有发展为急性胰腺炎、肝硬化、糖尿病肾病晚期(严重者需肾移植)、糖尿病视网膜病变(严重者可致失明)的倾向，预后差。治疗：(1)一般治疗：包括饮食治疗及运动治疗。建议所有患者应用高碳水化合物低脂饮食。运动治疗研究较少，一些研究表明阻力训练可能比有氧运动更重要，但运动也可能加重脂肪丢失，尚不肯定对脂肪萎缩患者益处。(2)控制糖尿病：目前胰岛素是一线用药，胰岛素用量常较大。有研究表明二甲双胍可减轻患者胰岛素抵抗，减少内脏脂肪，并可协助控制体重及舒张压。另有观察应用噻唑烷二酮类药物罗格列酮1年可改善脂肪萎缩患者胰岛素抵抗及脂肪分布，但目前尚无明确证据表明噻唑烷二酮类药物可改善脂肪萎缩处脂肪沉积。(3)改善血脂紊乱：包括他汀类、贝特类、烟酸类及依折麦布等。针对甘油三酯首选贝特类药物。(4)整形美容手术：植人真皮填充物可改善局部外观，提高患者生活质量。(5)脂肪因子替代：动物实验发现脂联素有助于改善胰岛素抵抗，但目前无人工合成脂联素供应用。对于严重的全身脂肪萎缩，皮下应用美曲普汀(人类瘦素类似物)可改善糖尿病、脂肪肝、高甘油三酯血症，但此药尚处于研究试验阶段，目前尚未被美国食品与安全管理局(FDA)批准应用。该患者行保肝、调脂、控制血糖治疗，2个月后复查肝功、血脂血糖改善，脂肪萎缩无明显改变，建议患者适量光照，酌情补充钙剂和维生素D以改善骨质疏松，将继续追踪。