产后HELLP综合征合并多器官功能障碍综合征1例-医联

主诉病史

女，40岁，第2次自然妊娠，双胎。因“剖宫产术后血压下降伴意识障碍半天”入院。患者于2016 年10 月 12日晨足月剖宫产娩出双胞胎男婴后，于下午3:00出现意识丧失、血压下降至80~90/30~50 mmHg，考虑产后大出血，迅速静脉补液、药物止血、输注血浆及悬浮红细胞后床旁行清宫术，清出宫腔积血及血凝块约1 000 mL，经积极抢救治疗后患者血压逐渐恢复至130/80 mmHg，意识逐渐恢复，但尿量减少，给予呋塞米(20 mg，沈阳光大制药)20 mg/d持续泵注后24 h尿量约2 000 mL，患者检查示肝酶明显升高，胆红素升高，血小板明显下降，考虑HELLP综合征(hemolysis, elevated liverenzymes, and low platelets syndrome)，于10月 14日凌晨1: 00 急诊送至本院，收入ICU。

查体辅查

1.2既往病史患者既往无“高血压”病史，入院查体: 血压 148/96 mmHg，心率113 次/min，体温 36.6 ℃，SaO299%~100%(面罩吸氧3 L/min)。全身皮肤黏膜黄染；口腔黏膜散在大小不等血泡；双肺呼吸音减弱；腹部膨隆，子宫脐下1指。辅助检查: 红细胞计数(RBC): 2.77 ×1012/L、血红蛋白(HB): 73 g/L、血小板(PLT): 44×109/L，谷草转氨酶(AST): 3 565 IU/L、谷丙转氨酶(ALT): 1 256 IU/L、总胆红素(TBIL): 117.60 μmol/L、直接胆红素(DBIL): 89.50 μmol/L、间接胆红素(IBIL): 28.10 μmol/L、淋巴细胞百分率(SCR): 232.0 μmol/L、肌酸激酶(CK): 314 IU/L、肌酸激酶同工酶(CK-MB): 79 IU/L、脑钠肽(BNP): 1 092.4 pg/mL、乳酸脱氢酶(LDH): 3 089 IU/L，凝血酶原时间(PT): 22.7 s、活化部分凝血活酶时间(APTT): 59.7 s、国际标准化比率 (INR): 1.92、凝血酶时间(TT): 23.1 s、血浆纤维蛋白原(FIB): 1.94 g/L，D-二聚体(DD): 14.64 mg/L。胸腹部CT示双肺上、下叶渗出及下叶实变影，双侧胸腔及腹盆腔大量积液，肝淤血肿胀并右前叶包膜下血肿形成，背部皮下渗出性改变

诊断处理

入院处理但随后患者肝、肾、凝血功能等进一步恶化，肝脾肿大，肌酐、血钾持续升高，而肝酶逐渐下降，胆红素逐渐升高，出现胆酶分离，至10月19日查AST: 52 IU/L、ALT: 328 IU/L、TBIL: 143.4 μmol/L、 DBIL: 124.4 μmol/L、IBIL: 28.10 μmol/L、SCR: 375.0 μmol/L、血清尿素(SUR): 36.4 mmol/L。于10 月19 日24∶00 首先进行胆红素吸附，随后行连续肾脏替代疗法(CRRT)治疗[(采用德国费森尤斯Multifiltrate治疗机和配套管路系统，AV600血虑器，连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)治疗模式；采用股静脉置管，治疗时血流速度100~250 mL/min，置换液速度3 L/h，超滤速度根据患者24 h出入量及全身水肿、胸、腹腔积液等情况随时调整；置换液为注射用水5 000 mL、100 g/LKCl注射液100~150 mL(根据患者血钾水平调整)、25%硫酸镁注射液30 mL，同时给予10%葡萄糖酸钙注射液以0.22~0.25 mL/h配合CRRT持续微量泵泵注；由于患者存在出血风险，给予低分子肝素2 000 IU首剂肝素抗凝，根据 APTT、PT 及TT 结果按300~800 IU/2 h追加。10月31日查SCR: 124.0 μmol/L、K+: 4.55 mmol/L，各化验指标均逐渐好转，遂停止CRRT。但之后患者肌酐及血钾再次升高，于11月2日再检查K+: 7.08 mmol/L、SCR: 316.0 μmol/L，紧急给予药物降血钾，同时再次行CRRT治疗，至患者血钾降至正常水平。

随访讨论

11月19日，患者好转出院。辅助检查，RBC: 2.29×1012/L、HB: 53 g/L、PLT: 143×109/L，AST: 24 IU/L、 ALT: 33 IU/L、TBIL: 14.10 μmol/L、DBIL: 8.70 μmol/L、 IBIL: 5.40 μmol/L、SCR: 215.0 μmol/L，PT: 13.3 s、APTT: 28.0 s、INR: 1.07、TT: 16.3 s、FIB: 4.14 g/L。出院诊断: 1) HELLP综合征； 2) 急性肝功能衰竭； 3) 急性肾功能衰竭； 4) 凝血功能障碍； 5) 极重度贫血； 6) 血小板减少症； 7) 低蛋白血症； 8) 剖宫产术后； 9) 高钾血症； 10) 胸腔积液； 11) 腹腔积液。出院后继续口服药物治疗贫血、改善肾功能。2个月后查RBC: 4.02×1012/L、HB: 85 g/L、PLT: 176×109/L，AST: 21 IU/L、ALT: 27 IU/L、TBIL: 11.10 μmol/L、DBIL: 5.70 μmol/L、IBIL: 6.40 μmol/L、SCR: 135.0 μmol/L，基本恢复正常。电话随访，患者未再出现相关不适症状。 2 讨论及文献回顾2.1 HELLP综合征HELLP综合征发生率在孕妇中为0.5%~0.9%和在严重先兆子痫患者中占10%~20% [1]。本病多发生在产前，发生在产后者约占31%。其临床症状不典型，表现多样化，主要临床表现为：不适感(90%)，右上腹部疼痛 (65%)，恶心、呕吐(36%)，头痛(31%)，视觉异常(10%)，出血 (9%)及黄疸(5%)等[2]。若发生在产后且合并多器官功能障碍综合征(MODS)，临床症状更重，危险性更大。其可导致孕产妇各种并发症的发病风险增加，包括脑血管并发症、产后出血、肺水肿、体腔积液、视网膜脱离、肝包膜血肿/破裂、急性肾功能衰竭、肝衰竭、弥散性血管内凝血(DIC)、胎盘早剥和脓毒症，导致剖宫产和死亡率明显升高[3]。MODS及DIC是HELLP 综合征最主要的死亡原因。本例患者足月剖宫产后发生大出血，并迅速发展至肝肾衰竭，肝酶持续性升高，血小板减少，出现凝血功能障碍，血管内溶血，血红蛋白持续性降低，符合完全性HELLP综合征的表现。 2.2诊断该患者入院后检查直接、间接胆红素均升高，以直接胆红素为主，但HB水平在输血的情况下仍缓慢下降，且直接抗人球蛋白实验阳性，脾肿大，故考虑肝功能障碍引起的肝酶下降，出现胆酶分离，更证实了严重肝衰竭的存在，故患者存在直接及间接胆红素升高程度掩盖了溶血对胆红素水平的影响，中期患者血管内溶血，诊断HELLP综合征应为完全性。在对该类患者进行诊断及治疗的过程中，要综合考虑多方面因素，避免因为被掩盖而改变诊断方向和延误治疗时机。 2.3 鉴别诊断溶血性尿毒症综合征(hemolytic-uremic syndrome, HUS)-血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)是一组临床表现为微血管性溶血性贫血和多器官损害的临床综合征。临床表现为发热、血小板减少、微血管性溶血性贫血、多种神经系统损伤和肾有效地预防MODS 的发生，避免病情进一步恶化。有学者认为[8]，决定开始CRRT治疗时机是依据患者临床病情，而不是依据生理指标是否达到尿毒症水平，水负荷比氮质血症更重要，否则如患者发展到MODS阶段，则治疗已晚。当然，由于临床危重患者情况复杂，对于不同患者，应权衡利弊，采取个体化的治疗方案。CRRT 无严格禁忌证，在患者存在严重凝血功能障碍、严重低血压、休克、大手术后<3 d、精神异常等患者，只要谨慎使用，采取必要的措施，可避免严重不良反应的发生。重症HELLP 综合征患者在进行各种对症支持治疗的同时，应及时、尽早给予CRRT治疗，清除患者血液中的各种致病因子、代谢毒素，纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，以避免MODS的发生。若MODS 已经发生，则更应立即开展CRRT治疗，严格控制出入量及正确的辅助用药，尽可能挽救患者生命。 2.4CRRTCRRT由Kramer等[5]在1977年率先提出，最早应用于急性肾功能衰竭的治疗。随着临床实践和技术研究的不断进展，CRRT治疗范围已超出肾脏病领域，目前在治疗非肾脏疾病方面应用广泛，不仅用于急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)合并心功能不全、全身水肿、水电解质紊乱、高分解代谢状态等，更是发展到全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、重症急性胰腺炎、支气管哮喘、心肾综合征、MODS、高热、中毒、烧伤、热射病、人工肝支持系统的治疗，CRRT 在多种疾病的抢救中疗效确切，使它成为ICU中各种危重病救治不可或缺的支持措施之一[6]。CRRT可以清除体内代谢废物和维持水电解质平衡，清除炎症介质、毒素、变性蛋白、各种细胞因子，并在稳定血流动力学、确保营养支持、促进肾功能恢复和协助重建机体免疫内稳状态等方面中发挥着重要的作用[7]。但是，目前对于非肾科疾病行CRRT治疗的时机，还没有一个统一的可供临床参考的标准，有待大规模的临床研究来形成一个完善的规范化体系。在面对上述危急重症患者，早期CRRT治疗可能行，挽救患者生命，提高患者生存率及生活质量。 2.5胆红素吸附HELLP综合征合并MODS时，血浆中积聚了大量的毒素、细胞因子等致病因子，进一步对人体中枢神经系统、心血管系统、肾脏等造成严重损害。血浆胆红素吸附采用树脂作为吸附剂，对胆红素及细胞因子等毒素有较好的吸附能力。有报道[9]，单根吸附柱可使血浆总胆红素下降29%。胆红素吸附可有效快速清除体内积聚的致病因子，配合后续的CRRT，能够暂时部分替代肝、肾功能，为MODS患者肝细胞的再生及肾功能的恢复创造条件，将明显改善患者的预后。 2.6CRRT后利尿剂的应用本例患者在撤离CRRT后，尿量增加不明显，考虑肾功能尚未恢复，不能满足机体排出代谢废物需要，致血钾及肌酐水平再度升高，再次行CRRT后，血钾恢复正常。静脉应用呋塞米维持尿量后，改为口服氢氯噻嗪片50 mg，bid，尿量恢复正常后，减量至25 mg，bid，维持治疗1~2个月。对于CRRT 后尿量减少患者，建议常规应用利尿剂以防止水钠潴留，避免血钾水平及肾功能情况出现反复。 2.7糖皮质激素的应用ICU死亡率随着血小板计数恶化的分级增加(P=0.01)，当血小板计数分别为≥150 000/μL、 50000~149 000/μL和≤50 000/μL时，ICU死亡率分别为33%、40%和51%，在CRRT开始之前的血小板减少症和在 CRRT开始之前和之后的重度血小板减少症都与ICU死亡率增加相关(P=0.01) [10]。有研究表明[3]，肾上腺糖皮质激素的应用能显著增加HELLP综合征患者的血小板计数，降低LDH、ALT水平。尽管目前对于肾上腺糖皮质激素的给药时机、剂量、疗程没有足够的证据来支持，均应早期应用肾上腺糖皮质激素，配合硫酸镁，避免各器官功能进一步恶化，促进各系统器官的功能恢复。血小板低并不是CRRT的绝对禁忌证，在面对血小板重度减少又必须行CRRT治疗的患者，可以在应用糖皮质激素的同时配合输注血浆和冷沉淀，以维持患者的凝血功能，以便于CRRT能够顺利进损害等。HELLP综合征和HUS-TTP均是妊娠的严重并发症，严重威胁母婴生命。两者临床表现均存在溶血、血小板减少和肾功能衰竭，实验室检查也极为相似，给诊断和治疗造成了很大的困难。HELLP 综合征和HUS-TTP 的鉴别主要依靠临床表现和实验室检查。HELLP 综合征多继发于重度子痫前期，多数存在血压升高，主要损害肝脏，临床表现多以腹部疼痛、恶心、呕吐、全身不适等不典型症状为主，胆红素重度升高者可出现黄疸，实验室检查主要表现为血管内溶血、肝酶升高、血小板减少，重度HELLP 综合征并发MODS 者可出现多器官受累的表现。TTP 多见于成人，临床表现除了微血管性溶血性贫血、血小板减少的症状及实验室指标改变特点外，典型临床表现首先见于神经系统，且其严重程度常决定本病的预后，Silverstein [4]所报道的168例 TTP患者中151 例有神经系统症状(占90%)，其特点为症状变化不定，初期为一过性，50%可改善，但会反复发作。患者均有不同程度的意识紊乱，30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。HUS多见于幼儿与儿童，临床表现与TPP类似，有微血管性溶血性贫血、血小板减少的症状及实验室指标改变的特点，但HUS的微血管病性溶血和毛细血管损害主要发生在肾脏，表现为进行性肾功能损害: 少尿、无尿，血尿素氮、血肌酐升高，肾活检可发现肾脏微血管栓塞。本例患者发病于产后，没有明显的神经系统损害症状，以肝功能衰竭表现为主，同时伴血压升高，进而发展为MODS，出现心、肾等多器官功能障碍，综合多方面考虑，排除HUS-TTP，诊断为 HELLP 综合征。 2.8预防如何预防严重妊娠并发症的发生一直是研究的热点，HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重并发症，继发于严重子痫前期，有效地预防子痫前期的发生，将对HELLP 综合征的发生起到有效地预防作用。有研究表明[11]，小剂量阿司匹林可以抑制血小板及内皮细胞中环氧化酶-1(COX-1) 的活性，而内皮细胞具有蛋白质生物合成能力，可合成COX- 1，使得TXA2合成受抑制，而PGI2合成无明显影响，从而维持适宜PGI2/TXA2 比值，从而达到预防子痫前期的目的。有研究表明[11]，睡前口服75 mg阿司匹林至分娩前，轻度子痫前期、早发子痫前期、严重子痫前期发生率均较安慰剂对照组低(P<0.05)；妊娠诱发的高血压比例少，婴儿平均出生体质量大于对照组(P<0.05)；宫内发育迟缓显著低于对照组(P<0.05)；平均出生孕周大于对照组(P<0.05)；自然流产数低于对照组 (P<0.05)。当然，溃疡病、服用阿司匹林胃肠道反应重、有出血风险等，不建议预防性应用阿司匹林。更优化的预防方案，还需未来进一步的研究。参考文献：[1] Haram K, Svendsen E. 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