综合征致暴发性1型糖尿病-医联

主诉病史

患者女，68岁，主因“反复发热20d”就诊。以中、低热为主，伴畏寒，一般在午后及夜间出现，次日清晨降至正常，伴咽部灼热感，反复在外院诊治，未见好转。近10d出现咳嗽，阵发性，伴咽痛、乏力、盗汗，曾在我院呼吸内科住院，予阿奇霉素、痰热清治疗，2d后发热消失，出现消化道症状，停用阿奇霉素，再次出现发热，患者自行出院。出院后发热未见好转，为进一步治疗入我院。既往有高血压病史，3年前有胆囊切除病史。

查体辅查

查体：T38.2℃，HR114次/分，R19次/分，BP122/97mmHg，神清，急性热面容，全身皮肤无皮疹、焦痂，全身浅表淋巴结未及肿大，舌苔厚、腻，咽部粘膜充血，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心腹检查未见异常。入院后因考虑咽部感染，予阿奇霉素、血必静静滴，静滴阿奇霉素时出现恶心，改为口服治疗。入院第3天，出现畏寒、发热、乏力、盗汗、全身皮肤广泛出现密集米粒大小红色丘疹及红斑，部分融合成片，考虑为药物所致，停用血必静及阿奇霉素，重点怀疑血必静。入院第 4天予口服依巴斯汀片、赛庚啶片和复方甘草酸酐片，炉甘石洗剂外用，静滴地塞米松，发热、皮疹症状好转，出现失眠、烦躁，入院第5天停用地塞米松。再次发热，改用多西环素治疗，3d后未见好转，停用。入院第10天凌晨，出现气促、咳嗽、咳白色黏液痰，量不多，伴胸闷。查体：HR140次/分，R31次/分，BP125/87mmHg，两下肺可闻及湿性啰音，考虑为急性左心衰，予氨茶碱、呋塞米、西地兰处理后，气喘好转，患者出现胡言乱语、烦躁。实验室检查：血常规，WBC13.16×109/L，中性粒细胞85.4％，血红蛋白122g/L，血小板352×109/L，淋巴细胞1.15×109/L，嗜酸粒细胞0.01×109/L。尿常规：尿酮体（2+），尿糖（3+）。肾功能：BUN 10.21mmol/L，Scr85μmol/L，K+5.51mmol/L，Na+139.3mmol/L，血糖24.86 mmol/L。淀粉酶26U/L，谷丙转氨酶（ALT）264U/L，谷草转氨酶（AST）264U/L，HbA1c7.8％。

诊断处理

因病情危重转入重症监护病房。高血糖及尿酮阳性，考虑DKA，予胰岛素泵入及大量补液治疗，入院第11天复查血气分析，提示酸中毒已纠正。患者发热、咳嗽、咳痰，改用阿奇霉素加亚胺培南西司他丁治疗后未见好转，红色皮疹变紫红，融合成片。调整抗生素，停用阿奇霉素，并加用地塞米松。入院第14天体温无明显上升，皮疹开始消退。入院第18天，体温正常，全身皮肤分布泛红色大小斑丘疹，大部分颜色较前减退，出现脱屑，病情好转，遂出重症监护病房。入院第24天，全身皮疹消退，散在褐色色素沉着。胰岛相关抗体GADAb、ICA、IAA阴性。C-P释放试验结果显示，FC-P0.05nmol/L及2hC-P0.06nmol/L；人疱疹病毒6型（HHV-6）DNA阴性。出院后，予诺和锐30早晚各1次控制血糖，后出现低血糖和高血糖交替，波动大，最后改用3餐前诺和锐，睡前地特胰岛素降糖，血糖控制平稳。

随访讨论

FT1DM表现为起病急，高血糖和酸中毒症状严重，发病后胰岛功能衰竭不能恢复，胰岛相关抗体阴性，预后差。2012年日本最新FT1DM诊断标准：（1）高血糖症状1周内出现酮症或DKA；（2）新诊断血糖＞16mmol/L和HbA1c＜8.7％；（3）起病时FC-P<0.1nmol/L和餐后 C 肽（PC-P）＜0.17nmol/L。同时满足上述3条可诊断FT1DM。本例患者符合FT1DM诊断。FT1DM发病机制尚不明确。有研究发现，FT1DM病毒抗体滴度升高，包括柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、甲型肝炎病毒、细小病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒及艾柯病毒等，提示病毒感染与FT1DM的发生发展有关。本例患者入院时发热，考虑急性咽部感染，予血必净和阿奇霉素治疗，后出现皮疹、发热加重，直至DKA，考虑与药物不良反应有关，停用相关药物，予地塞米松治疗后，发热及皮疹好转。结合病情，根据日本提出的DIHS诊断标准：（1）接触相关药物后皮疹持续＞3周；（2）成因药物停药后临床症状持续2周；（3）发热＞38℃；（4）肝功能异常（ALT＞100U/L，可被其他器官受累取代，如肾脏受累）；（5）WBC异常（至少出现以下情况的一种）：①WBC>11×109/L；②非典型淋巴细胞增多＞1.5×109/L；③嗜酸性粒细胞＞1.5×109/L；（6）淋巴结病；（7）HHV-6再活化。以上7种表现出现即可诊断典型的DIHS，出现5种（1～5）可诊断为非典型的DIHS。本文患者符合DIHS诊断。 DIHS是一种严重的药物不良反应。 Cacoub等评估了1997年1月至2009年5月PubMed和MEDLINE文献中报道的172例DHIS病例，发现约1/3患者系由芳香族类的药物激发，包括卡马西平（47例/172例）、苯巴比妥（10例/172例）及苯妥英钠（7例/172例），其余分别为非芳香族类的抗癫痫药（拉莫三嗪10例/172例、美西律5例/172例）、抗痛风药（别嘌呤醇19例/172例）、氨苯砜（4例/172例）、奈韦拉平（8例/172例）、柳氮磺胺吡啶（2例/172例）等。血必净注射液由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药制成，属化瘀解毒药。临床用于因感染诱发的全身炎症反应综合征，也可治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期。本例患者引起可疑的药物为血必净注射液和阿奇霉素，尽管有中成药导致DIHS病例的报道，但国内没有血必净注射液引起DIHS病例的报道，其引起的药物不良反应主要以皮肤及附件损害为主，占累及系统的49.21％，且绝大部分发生于用药30min以内，为速发型药物不良反应。轻微的不良反应在停药后即可自愈，胸闷、憋气、呼吸困难等严重不良反应时，酌情选用糖皮质激素、抗组胺药及时对症处理后，可较快好转。本例患者停用血必静后，予抗过敏、激素治疗，发热、皮疹，未见明显好转。而阿奇霉素有引起DIHS的报道，故阿奇霉素可能性较高。文献报道的DIHS引起FT1DM的药物有：卡马西平、美西律、别嘌醇、青霉素、双氯芬酸、布洛芬、阿莫西林/克拉维酸等，未发现有阿奇霉素。22例DIHS导致FT1DM，年龄为19～77岁，均＞18岁；8例为男性，14例为女性；由日本、中国、美国、法国报道，日本最多，有18例，而美国收治的是1例柬埔寨人，法国收治的是1例菲律宾人，均为亚洲人，显示DIHS患者中，亚洲人容易引起FT1DM。常见的诱发药物为卡马西平、美西律、别嘌醇。尽管本例患者HHV-6阴性，但22例患者中有15例为阳性，显示HHV-6与FT1DM、DIHS有某种联系。