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以肾病综合征为首发症状的常染色体隐性遗传Alport综合征

彭医师   重庆三峡中心医院
常染色体显性遗传高lgE综合征

主诉 病史

患儿,女,11岁4个月,因“水肿伴尿检异常15 d”入院。患儿入院前15 d无明显诱因出现双眼睑水肿,后水肿渐至双下肢。无尿频尿急尿痛,无肉眼血尿,无明显尿量减少。无皮疹、发热、关节不适,无脱发及口腔溃疡,无头晕、心慌、胸闷等不适,遂到当地县人民医院就诊,查尿常规:尿蛋白(++),尿潜血(++),24 h尿蛋白定量1.75 g,肝功能:白蛋白19.9 g/L,球蛋白19.3 g/L,总胆固醇6.83 mmol/L,诊断为“肾病综合征”,给予“青霉素G、头孢他啶针、氢氯噻嗪片、螺内酯片、卡托普利片”等治疗,并于入院前13 d开始泼尼松片口服(15 mg/次,3次/d),水肿较前减轻,但尿蛋白未转阴,遂转至我院。 家族史:患儿父母为近亲婚配(患儿外公和奶奶为亲兄妹),否认家族中肾脏疾病史

查体 辅查

入院体检:血压96/56 mmHg,体重28 kg。神志清楚,全身皮肤未见皮疹,眼睑及双下肢凹陷性水肿,双肺未闻及明显啰音。心律齐,心音有力。腹平软,肝脾肋下未触及。 入院后辅助检查:血液分析白细胞17.00×109/L,红细胞4.74×109/L,血红蛋白132 g/L,血小板492×109/L,白细胞分类中性粒细胞比值0.56。肝功能示白蛋白24.3 g/L,谷氨酸转氨酶43 U/L,球蛋白20.1 g/L。肾功能示血肌酐39.9 μmol/L,尿素氮7.83 mmol/L。血脂示胆固醇7.04 mmol/L,甘油三酯3.03 mmol/L。免疫全套示免疫球蛋白G3.19 g/L,免疫球蛋白A 1.16 g/L,免疫球蛋白M2.90 g/L,补体C3 0.91 g/L,补体C4 0.16 g/L。尿常规:尿蛋白(+++),尿隐血(+)。尿沉渣:红细胞3~5/HP,白细胞0~1/HP,管型0/HP,各种变形红细胞0.45。24 h尿蛋白定量4.8 g。尿蛋白电泳:中分子(50 ~75 000)蛋白尿(+++)。抗双链DNA抗体、抗核抗体、抗可溶性抗原自身抗体测定均阴性。双肾彩超示双肾增大(左侧11.1 cm×5.0 cm×5.6 cm,右侧10.5 cm×4.9 cm×5.5 cm),实质回声增强。

诊断 处理

治疗和诊断经过:入院后拟诊肾病综合征。继续口服泼尼松片(55 mg/d,分3次)及低分子肝素钙抗凝、碳酸钙维生素D3片剂补钙等对症治疗。患儿足量泼尼松治疗8周尿蛋白一直未转阴,考虑激素耐药,再次人院行肾穿刺活检术。 肾穿光镜显微所见:肾穿刺组织,可见19个肾小球,肾小球系膜细胞和系膜基质轻-中度增生,局部足细胞肿胀及空泡变性,其中1个肾小球球性硬化,1个肾小球节段性硬化。 肾小管上皮细胞颗粒及空泡状变性,部分肾小管上皮刷状缘脱落伴灶状萎缩。肾间质大片泡沫细胞增生,小灶性区域淋巴细胞及单核细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁未见明显异常。免疫组化:IgM、C3c、SMA、IgA、IgG、HBsAg、HBcAg、CMV呈阴性。免疫荧光:IgM++、C3c++,肾小球系膜区小团块状沉积;IgG、IgA、Clq呈阴性。病理诊断:局灶节段性肾小球硬化症,结合电镜,请除外Alport综合征。肾脏电镜结果示送检肾组织电镜下可见1个肾小球,部分毛细血管腔扩张,内皮细胞未见增生。基底膜形态不规则,厚薄不均,膜结构疏松或呈分层样改变,未见电子致密物沉积。足突广泛融合。系膜基质节段性轻度增生,系膜区及旁区可见电子致密物沉积。后行肾组织Ⅳ型胶原染色结果:免疫荧光可见5个肾小球,Ⅳ型胶原染色α1(+++)位于肾小管基底膜线状分布,α3阴性(在肾小管基底膜及鲍曼囊均未见α3分布),α5位于鲍曼囊壁线状分布,毛细血管壁未见α5分布,病理诊断:常染色体隐性遗传Alport综合征。进一步行眼部裂隙灯检测及耳纯音测听未见异常。 诊治及随访:最后诊断常染色体隐性遗传Alport综合征(autosomal recessive Alport syndrome,ARAS)。家长拒绝进一步行基因检测。给予口服环孢素A胶囊及福辛普利片治疗,随访患儿肾功能及血压尚在正常范围,但尿蛋白一直未转阴。患儿父母亲自诉行尿常规筛查阴性,但拒绝提供其他亲戚尿检结果。

随访 讨论

Alport综合征是以血尿、感音性耳聋、眼部病变和进行性肾衰竭为特点的一类进行性遗传性肾小球肾炎。Alport综合征的发病机制与基底膜的主要结构成分Ⅳ型胶原的缺失有关。大部分病例(约85%)为X连锁显性遗传,由编码α5(Ⅳ)的COLIAA5基因突变所致。约15%的Alport综合征为常染色体隐性遗传型,分别由编码α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)链的COLL4A3或COLL4A4基因突变所致。 遗传方式不同,临床表现轻重程度亦有不同。X连锁显性遗传Alport综合征(XLAS)男性患者较女性患者病情重。而常染色体遗传因遗传方式与性别无关,故ARAS无论男女预后均差。国内北京大学第一医院报道:与XLAS比较,ARAS更易出现发作性肉眼血尿,42.9%的ARAS患儿可发生肾病水平蛋白尿。两组在眼、耳部受累发生率的差异无统计学意义。国外报道ARAS较XLAS更易肾功能衰竭、听力损失及锥形晶状。但ARAS以典型肾病综合征起病表现较少见。 电镜是诊断Alport综合征的重要手段,但国内外学者均认为Ⅳ型胶原的α链荧光染色检测在Alport综合征诊断中也有重要价值。ARAS患者肾小球基底膜缺乏α5(Ⅳ)链的表达,但鲍曼囊、远曲肾小管基底膜和皮肤基底膜α5(Ⅳ)链的表达是正常的,为其特征性改变。国内外均有报道,Alport综合征患者肾脏Ⅳ胶原α链表达可正常,提示通过病理检查有漏诊可能,分析COLL4A3/4/5突变基因为诊断Alport综合征、判断遗传型提供了最佳手段。 ARAS常见致病基因COLL4A3及COLL4A4外显子数目庞大且无突变热点,现报告常采用全外显子测序方法。Storey等发现ARAS患者COLL4A4出现c.2906C>G[p.(Ser969X)]突变时,患者易出现肾功能不全或衰竭。 本病例发病时有典型“三高一低”(水肿、大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症),临床诊断肾病综合征明确。肾脏病理光镜提示肾间质大片泡沫细胞增生,电镜检测到特征性的肾小球基底膜增厚和分层,患儿肾小球基底膜缺乏α5(Ⅳ)链的表达,但鲍曼囊α5(Ⅳ)链的表达是正常的,为ARAS特征表现。此外患儿父母亲近亲婚配,也是患儿发病的高危因素之一。 ARAS病例还可行家系COLL4A3基因或COLL4A4基因突变检测进一步明确诊断,患儿父母为近亲婚配,基因诊断有一定意义,但本患儿家长拒绝基因的进一步检测。

发布于 18-08-02 10:57

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