急性泛发性发疹性脓疱病导致全身水肿性红斑白细胞增多-医联

主诉病史

【一般资料】患者男，79岁【主诉】因全身水肿性红斑、脓疱伴发热、白细胞增多6d入院【现病史】患者于6d前受凉后在躯干部位皮肤出现红斑，逐渐增多并融合成水肿性红色斑片，其上出现密集粟粒大脓疱，伴疼痛、乏力等症状，继之出现发热（体温最高达39.5℃）、白细胞增多。入院前在北京某三甲医院就诊，诊断为药疹，予以头孢西丁、甲泼尼龙（40mg/d）等药物治疗，病情无好转，红斑、脓疱呈进行性加重。于2013年10月9日在北京大学第三医院门诊就诊，以"药疹"予甲泼尼龙（80mg/d）治疗，皮疹泛发、融合至全身弥漫性潮红肿胀，密集脓疱，外周血白细胞持续增多至38.3×109/L。【既往史】三叉神经痛病史17年，1个月前有服用卡马西平史；贫血及白细胞减少病史7年。否认药物过敏史

查体辅查

【体格检查】体温38.3℃，脉搏84次/min，呼吸18次/min，血压130/70mmHg。老年男性，急性病容，神志清晰，抬入病房。心肺腹部查体未见明显异常。皮肤科查体：舌尖及上颚可见多个米粒大小脓疱，右侧咽部黏膜轻度红肿，全身皮肤弥漫性潮红、肿胀，其上有密集粟粒大至黄豆大非毛囊性脓疱。面部见水肿性红色斑片，口鼻周有黄痂，裂隙。股内侧、臀部见花生米大脓疱及脓湖。股部脓疱呈椭圆形，壁薄，疱液浑浊，个别脓疱见半月征，股内侧皮损尼氏征阳性，其他部位尼氏征阴性。红色斑块处皮损触痛明显。部分疱液干涸，形成点片状黄色鳞屑或痂皮。受损面积约占体表面积的80%（图1A～D）。四肢中度凹陷性水肿。双侧足趾甲黄、厚，甲板见黑色纵纹。【辅助检查】外周血红细胞2.45×1012/L，白细胞38.3×109/L，中性粒细胞84%，淋巴细胞4%，红细胞沉降率43mm/1h，总蛋白：47g/L，白蛋白24.8g/L，血钠128mmol/L，血钾3.86mmol/L，血氯95mmol/L，血钙1.76mmol/L，血磷0.73mmol/L，总二氧化碳结合力20mmol/L，IgG11.1g/L，IgA1.14g/L，IgM0.61g/L，IgE136×103U/L，C3：0.65，C4：0.11，C反应蛋白：141mg/L，葡萄糖3.5mmol/L，血清铁7.7μmol/L，血叶酸1.8μg/L，血维生素B12为0.665ng/L，降钙素原0.288μg/L，D-二聚体：2.93mg/L。口腔脓疱液细菌培养：表皮葡萄球菌；骨髓真菌培养：出芽短梗霉（图1E）。组织病理学检查：右小腿红斑脓疱部位皮肤苏木精-伊红染色。HE染色示角层内及棘细胞上部见细胞水肿，脓疱形成，疱液以淋巴细胞为主，伴少量碎核及浆液，表皮细胞间轻度水肿，真皮浅层血管周围轻中度淋巴为主炎细胞浸润，伴少量中性粒细胞及嗜酸细胞（图1F，图1G）；过碘酸雪夫（PAS）染色示表皮内、疱液中见真菌孢子（图1H）。直接免疫荧光示IgG、A、M、C3、F均阴性。骨髓粒系增生活跃占75%，大部分粒细胞可见明显中毒颗粒，PAS染色细胞间见真菌孢子。

诊断处理

【初步诊断】（1）急性泛发性发疹性脓疱病；（2）脓毒症。【治疗】患者入院时病情危急，全身弥漫性水肿性红斑及红斑基础上密集脓疱、高热、白细胞持续增多接近类白细胞（入院前白细胞38.3×109/L）、抗生素和激素治疗无效。立即给予以下抢救治疗措施：（1）丙种球蛋白：给予丙种球蛋白冲击，10g静脉滴注×8d；（2）糖皮质激素减量：鉴于入院前激素加量后出现病情加重及白细胞急剧增多的现象，制定了小剂量治疗并逐渐减量的方案。给予甲泼尼龙20mg/d，4周后停用；（3）支持及对症处理：给予持续心电监护、吸氧，口腔黏膜及皮肤护理视不同阶段进行相应处理；（4）抗感染治疗及其治疗方案调整：根据"头孢西丁"治疗无效而部分脓疱有半月征、面部大量蜜黄色痂等特征，判断存在葡萄球菌感染，将抗生素替换为覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的万古霉素（50WU，每8小时1次）和厄他培南（1g/d）静脉滴注。同时进行病原微生物检测。口腔脓疱液培养结果为表皮葡萄球菌，白细胞计数经历了自逐日增多—平稳—下降的状态，1周后白细胞增多的状况逐渐得到控制，体温降至37.5℃左右，但皮肤红斑、肿胀、脓疱仍自近端向远端进展。入院第14天，骨髓培养结果：出芽短梗霉。根据此结果调整治疗方案为：停用抗生素，给予伏立康唑（200mg/d）、特比萘芬（0.25g，2次/d）。入院第17天，皮损肿胀、脓疱等表现停止进展，体温又开始下降。入院第30天，皮损消退、体温恢复正常、白细胞计数降至正常范围。出院后继续特比萘芬，2个月后停用。截至写稿时（4年）随访，症状无复发。该例最后诊断：（1）急性泛发性发疹性脓疱综合征（AGEPsyndrome）；（2）脓毒血症。患者以皮肤水肿性红斑起病，迅速出现泛发性、非毛囊性脓疱、高热、白细胞增多（38.3×109/L，组织病理学表现为角层下脓疱、乳头水肿、真皮浅层血管炎及炎细胞浸润，临床符合AGEP的诊断标准。AGEP的治疗原则是应用糖皮质激素为主，避免抗感染药物。患者入院前应用甲基泼尼松龙（40～80mg/d静脉滴注）5d，后病情非但无好转，反而迅速加重，表现为皮损进展、持续高热、白细胞急剧增多，为何常规激素治疗无效？患者的诊断治疗措施有无调整之处？

随访讨论

诊断难点•患者以典型"AGEP"样症状起病，应用皮质类固醇治疗后急剧恶化，那么该患者的诊断是什么？AGEP诊断标准及排除标准？•脓毒血症的分级标准是什么？出芽短梗霉感染是否与现症有关？•AGEP与感染的关系有哪些？•短梗霉所致感染的临床表现？启示：•对于高热、脓疱、类白血病反应患者应积极寻找病因；•警惕暗色真菌——出芽短梗霉感染。1．该患者的诊断是什么？AGEP诊断标准及排除标准？AGEP由Beylot等在1980年描述，其皮损特征为发生在水肿性红斑基础上的泛发性、非毛囊性脓疱。1991年Roujeau等回顾了法国的63例报道，提出了AGEP的五项诊断标准，即：（1）水肿性红斑基础上的非毛囊性、泛发性脓疱；（2）病理学特征为角层下或表皮内海绵状脓疱，乳头水肿，血管周围中性粒细胞及嗜酸粒细胞等炎细胞浸润，可伴有血管炎和（或）单个角质形成细胞坏死；（3）发热（体温>38℃）；（4）血中性粒细胞计数>7×109/L；（5）急性发病，脓疱自限性，可在15d内消退）。2001年Sidoroff等认为很多疾患可以导致皮肤脓疱样反应，其中药物所致的才可以诊断为急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP），临床诊断需建立在排除其他疾病的基础上，用以排除非药物性AGEP，并提出了诊断评分标准。本例患者综合评分为（2＋2＋2＋1＋1－2－4＋1＋3－10＋3）＝－1分，不能诊断AGEP，或可诊断为AGEP综合征（AGEP′sSyndrome）。2．脓毒症的原因，出芽短梗霉感染是否与现症有关？真菌性脓毒血症（sepsis）：根据美国重症学会及胸科学院的诊断标准，脓毒症分为全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）、脓毒症、脓毒症休克。满足下列条件（a.体温异常；b.心率加快；c.呼吸加快；d.白细胞增多）2项可诊断为SIRS；脓毒症被界定为感染因素所致的SIRS；严重脓毒症为脓毒症出现了器官功能障碍；脓毒症性休克为出现了持续性低血压。对照该标准，本例患者符合严重脓毒症（体温>39.5℃，白细胞38.3×109/L，皮肤弥漫性红肿并脓疱）。脓疱液细菌及骨髓真菌培养阳性从病原学上为上述诊断提供了病原学依据。出芽短梗霉感染是否与现症有关？疾病的中期，发热自高热转变为持续低热，皮肤红肿、脓疱仍持续进展。此时，根据骨髓培养结果，经将抗感染自抗生素修改为伏立康唑等抗真菌药物、皮损肿胀及脓疱等症状停止进展至痊愈，体温又开始下降至正常范围。至入院第30天，皮损消退、体温恢复正常、白细胞温度降至正常范围。结合骨髓真菌培养阳性、骨髓和皮肤病理真菌阳性，该患者的最终诊断应为：（1）AGEP综合征；（2）脓毒症；（3）出芽短梗霉感染。3．AGEP与感染的关系：以往观点认为，AGEP多由药物所致，少数与感染相关，但在界定存在感染的AGEP的诊断问题，一直没有相关文献述及。我国这方面的文献较多，例如王娟等在对AGEP进行临床研究时发现，在14例患者中4例存在上呼吸道感染。肖风丽等研究发现，79例患者发病前有用药史和感染史的比例基本持平，感染相关性为50%。冯亚兰等对1例葡萄球菌烫伤样皮肤综合征患者出现的AGEP进行诊治时发现，患儿未追溯到用药史，单纯给予抗生素夫西地酸后痊愈。王云等报道1例表现为中毒性表皮坏死松解症的AGEP，脓疱中培养出MRSA，血白细胞计数达23.3×109/L，给予万古霉素和左氧氟沙星抗感染后痊愈。国外学者对AGEP与感染相关性的研究更为深入，病原体涉及肺炎衣原体、腮腺病毒、B19型细小病毒、后细菌、衣原体等病原体，其研究多经血清学确诊，且患者经抗感染治疗后痊愈。而按照Sidoroff标准，上述病例的诊断多数应修正为"AGEP综合征"。AGEP与真菌感染的关系尚不明确，已有的报道多为真菌感染患者应用抗真菌药物治疗后出现AGEP样发疹，也有个别报道在AGEP患者发现真菌感染，但未追溯到抗真菌药物应用史。新近的研究发现马内蓝状菌[Talaromycesmarneffei（Penicilliummarneffei），马内青霉]等真菌感染可表现为局限性水肿性红斑和非毛囊性脓疱（Sweet′ssyndrome）。进一步的研究揭示，马内蓝状菌可诱导机体产生抗干扰素抗体，后者可能是导致局部炎症反应的重要因素。本例脓疱液培养为表皮葡萄球菌，骨髓培养为出芽短梗霉，骨髓病理学及皮肤病理学均发现真菌孢子及菌丝，急性期糖皮质激素无效并致病情恶化，敏感抗生素迅速控制病情，后期抗真菌药物有效至痊愈。这些治疗反应提示为真菌和细菌复合感染有关。4．短梗霉及其所致感染：短梗霉（Aureobacidiumspp.）为黑酵母类真菌，在分类学上隶属于子囊菌门（Ascomycota）、座囊菌纲（Dothideomycetes）、座囊菌目（Dothideorales）、小穴壳菌科（Dothioraceae）、短梗霉属。目前报道的短梗霉致病种