儿童咽喉反流-医联

主诉病史

2017-02-10 儿科助手，资料来源：李兰．儿童咽喉反流．中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2014，49（5）：436-440．儿童咽喉反流是食管外反流的一种，与胃食管反流既有紧密联系，又是相对独立的一种疾病。由于儿童咽喉反流症状表现的多样性及客观检查的局限，目前尚无临床诊断与治疗的指南，临床上更是因检查手段的限制，存在诸多问题。随着研究的深入，发现儿童吞咽困难、哮喘、睡眠呼吸暂停及鼻炎、鼻窦炎、中耳炎等常见病与咽喉反流密切相关，但同时本病的漏诊误诊也较常见，因此需要对儿童咽喉反流的相关问题予以关注。一、病理生理学机制咽喉反流疾病（laryngopharyngealreflux disease，LPRD）是指胃内容物（含胃酸及胃蛋白酶）异常反流至食管上括约肌以上部位，至喉部、口咽甚至鼻咽部，引起的一系列症状。一度曾认为是胃食管反流病（GERD）的延伸，但症状表现、体征检查、治疗却与GERD 有所不同，病理生理学机制也有差异。不论是咽喉反流还是胃食管反流都是因胃内容物反流入食管所导致。正常情况下，可以有生理性反流，如果反流引起病理性损害，出现临床症状则称为LPRD或GERD。研究认为，GERD 主要因食管下括约肌松弛导致的食管内症状为主，而LPRD 主因食管上括约肌松弛导致的食管外症状为表现。由于咽喉黏膜对胃液的抵御能力差，敏感性高，偶发的反流即可致黏膜损害，导致临床症状的发生。目前认为LPRD主要有二种机制，即黏膜直接损伤机制和迷走神经反射机制。研究认为，正常的喉部上皮分泌碳酸酐酶，催化CO2产生碳酸氢根，并主动泵入到细胞外间隙，从而中和反流的胃酸，是喉部抵御酸损伤的重要机制。咽喉反流患者的声带及喉室黏膜中碳酸酐酶Ⅲ显著降低，且与患者症状的严重程度相关，当pH＜４时，碳酸酐酶Ⅲ降低不可逆。同时胃蛋白酶能消化分解细胞间连接结构，通过受体介导的吞噬作用进入到细胞内损伤细胞，即使pH值高达6时，胃蛋白酶仍然具有活性。因此，咽喉反流患者，即使是少量的酸及较短的暴露时间也足以引起咽喉部炎性改变。迷走神经反射机制认为，胃液反流时刺激食管黏膜上的感受器，引起上食管括约肌的松弛反射，反流物进入咽喉部引起损伤。研究发现有喉部症状的患者该反射的敏感度上调，而保护性的继发性食管蠕动及食管上括约肌收缩反射则减弱，因此认为慢性咳嗽和清嗓可能与此机制有关。此外，反流的症状还与多种因素相关。如反流发生的频率、持续时间、胃内容物的酸度、食管廓清率、胃排空率、完整的黏膜屏障作用，以及食管、喉部、气道、肺等靶器官的应答性等。儿童患者LPRD所致的气道表现可能与咽喉部内收肌受反流刺激引起的微误吸机制，微误吸导致的反应性肺炎及迷走神经反射所致的支气管收缩有关。此外，需特别注意先天解剖结构的异常及其他先天性疾病和运动功能障碍而发生的GERD。有统计显示婴幼儿反流的发生率在20％～40％，远高于成人；如果合并气管食管瘘、食管裂孔疝、脑瘫、Down综合征及神经源性疾病或动力性吞咽困难，发病率高达70％。二、临床表现及相关疾病儿童咽喉反流的表现具有多样性，体现在多个层面。首先由于儿童尚处于成长发育期，不同年龄的症状表现各有不同；其次，由于儿童期机体的敏感性高，耐受性差，胃液反流的刺激可以表现为胃肠道、呼吸道、甚至神经激惹等多器官症状，尤其是低幼儿童难以表述症状，不具有典型的部位症状时，很难到相关的科室就诊，因此带来诊断与治疗的困惑。婴幼儿咽喉反流以呼吸暂停、喉鸣、间歇性紫绀为主要临床表现，发生率高达88％，进食困难、生长受限、频繁呕吐为次要表现，发生率达80％，而有咳嗽、哮喘、清嗓表现的也达72％，较大儿童可出现烧心、易疲劳等与成人类似的表现。此外，还可以出现耳痛、鼻后滴流、声音嘶哑、睡眠障碍、异物感、反复肺炎，部分患儿可有低热、口臭、习惯性便秘等。 1.吞咽障碍及误吸吞咽障碍的原因包括中枢及周围神经系统问题、肌肉及环咽肌功能障碍和其他局部因素，反流性咽炎是局部因素之一。吞咽是需要与呼吸高度协调的过程，在此过程中，喉黏膜的感觉正常是避免误吸的关键。正常情况下，吞咽食物时，声门上黏膜感觉食物进入，声门关闭，下咽和上食管括约肌开放，完成吞咽过程。在咽喉反流的患儿，由于反复呕吐及喉黏膜的损伤，喉黏膜的水肿，导致喉感觉功能下降，特别是新生儿由于吞咽协调功能尚未完善，容易发生吞咽障碍，甚至误吸。长期的吞咽障碍及误吸导致喂养困难，发育迟滞，同时由于频繁呕吐及误吸，可致反复发生呼吸道感染，较大儿童表现为厌食，不肯吞咽等表现。对于此类患儿，可以增加食物的稠厚度，以增加对喉黏膜的刺激，并应用抗反流治疗，多数可获得改善。

查体辅查

喉软化症是婴儿喘鸣的最常见原因，主要表现为吸气性喉鸣，喂养困难，严重的出现窒息、生长发育障碍。最近的荟萃分析表明，65％的重度喉软化症患儿伴有反流，中重度喉软化症患者的反流发生率是轻度的10倍，其可能机制为喉软化症患者由于喂养困难，进食时吞入空气致胃膨胀，刺激迷走神经反射，致餐后呕吐及呃逆发生。 Thompson的前瞻性研究表明，反流与喉软化症密切相关。该研究对喉软化症患儿进行了双探头24小时ｐＨ监测，并以pH＜4、持续时间＞4ｓ、至少一次酸反流界定阳性，所有患儿均提示有反流；并将喉软化症按病情分为轻、中、重度三级，近89％的中重度患者经7个多月的抗反流治疗，咳嗽和进食呛咳的症状均有改善，71％的呃逆症状减轻，认为抗反流治疗可显著改善喉软化症的表现，但仍不排除喉软化患者随年龄增加，症状自然改善的结果，因此仍然难以判断是反流导致喉软化症还是仅为喉软化症的症状表现。值得注意的是，GERD可以引起类似喉软化症的间歇性喘鸣，也称假性喉软化症，需要与喉软化症鉴别。喉软化症的喘鸣常为持续性，俯卧位可减轻，哭闹时喘鸣消失；而假性喉软化症的喘鸣可能是间歇性的，与体位改变关系不大，与GERD的刺激有关。有间歇性喉喘鸣的患儿，如果证明伴有GERD，经药物或手术治疗后，间歇性喘鸣可以完全治愈。GERD引起间歇性喘鸣的原因，一方面与胃内容物刺激声门直接导致喉痉挛有关；另一方面，GERD患儿食管疼痛时情绪激动和深快呼吸也会发生喘鸣样表现。对假性喉软化症的婴儿进行内镜检查，可发现杓状软骨及后连合水肿和红斑，与喉软化症的声门上软组织塌陷不同，可以鉴别。 3.声门下狭窄声门下狭窄（subglottic stenosis）在婴幼儿常表现为喉鸣、反复的哮喘样发作及咳嗽，是新生儿气管切开的首位原因；创伤、感染和LPRD是声门下狭窄的主要原因。在动物模型中已经证明，胃液反复刺激气道时，可导致声门下黏膜基底细胞增生、鳞状上皮化生、中度黏膜水肿及溃疡；胃液吸入气管造成表面细胞层脱落以及延迟再生，并可以引起严重的声门下软骨膜损伤，导致声门下狭窄，反复接触胃酸和胃蛋白酶后愈合时间较只接触酸的时间长。多项研究表明，近2/3的声门下狭窄患儿有LPRD，有LPRD的患儿发生声门下狭窄的相对危险度达2.5。因此，对声门下狭窄患儿早期进行咽喉反流的相关性评估并进行干预，有助于声门下狭窄的治疗。Karkos等研究发现，声门下狭窄患儿的气管切开瘘口的切口肉芽肿也与咽喉反流有关。各年龄组间没有绝对的界限，发音困难、呃逆、吞咽困难、异物感较为普遍，多数具有病史较长，反复发作的特点，对某一疾病而言却具有其特异性。 4.睡眠呼吸障碍儿童睡眠呼吸障碍主要与腺样体、扁桃体肥大有关，但有研究表明，LPRD也是儿童睡眠呼吸障碍的原因，并可能与婴儿猝死有关。对儿童来讲，即使只有短暂的阻塞事件及血氧饱和度下降并不明显的情况下，也可出现严重的与睡眠相关的呼吸障碍，继发认知障碍、行为异常、生长发育落后和心血管疾病等。Ozturk等利用同步pH监测和多道睡眠图（PSG）监测，发现有62.2％的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患儿LPRD为阳性。Wasilewska等对21例诊断为OSAHS伴有GERD的患儿，给予抗反流治疗4～8周后复查睡眠监测和24小时pH值，发现短期质子泵抑制剂（PPI）治疗可以降低呼吸暂停低通气指数，改善OSAHS症状。咽喉反流与OSAHS的发病机制尚不明确，认为可能与气道痉挛有关，即反流物中的微小物质吸入气道，引起气道黏膜反应，导致气道痉挛；另外，酸反流通过食管刺激迷走神经，引起气管收缩产生OSAHS。近年来提出的恶性循环假说认为，OSAHS患者为对抗上气道阻塞而努力呼吸导致胸腔内负压增大，这种压力增大超过食管下括约肌的压力，可导致胃内容物反流入食管、咽喉部引起局部黏膜炎症。 5.慢性咳嗽儿童慢性咳嗽与GERD有关，已得到很多资料证实。有研究认为90％的咳嗽发作与反流事件不一致，认为反流引起的咳嗽主要是慢性炎症刺激引起，因此需要长期治疗。 6.哮喘 LPRD与哮喘的共患性，需要予以关注，特别是对难治性哮喘应考虑反流因素。 7.声嘶声嘶与反流相关已有共识，90％的声嘶患儿可出现LPRD的喉镜表现。但由于儿童在局部麻醉的电子喉镜下，较难鉴别LPRD的黏膜水肿所致的假性结节与真性声带小结，反流性喉炎的诊治率仍然较低。而早期发现并予以适当治疗是儿童声嘶获得良好疗效的关键。 8.鼻炎和鼻窦炎儿童鼻炎和鼻窦炎是常见病，病因复杂，LPRD可能是非变应性鼻炎及反复发作的慢性鼻窦炎的病因之一，需进行相关检查并诊治。有研究认为，儿童非变应性鼻炎的病因基础可能是LPRD。对于鼻黏膜而言，每周有3次反流，足以造成损害。这种损害破坏了黏膜纤毛系统，出现炎性反应并使感觉神经敏感度提高，出现咳嗽、喷嚏、流涕等。对儿童患者进行pH值监测，显示合并有GERD和慢性鼻咽炎的患儿，pH监测阳性率远高于不伴有鼻咽炎患儿,给予抗反流治疗有效。 9.中耳炎有研究表明GERD与儿童中耳炎的反复急性发作密切相关。Mccoul等对187例中耳炎反复急性发作的婴幼儿进行了6～8年的跟踪研究，提示急性中耳炎的发作与GERD的严重程度成正比，抗反流治疗可降低急性中耳炎的发生。另外进行的胃食管反流的调查问卷发现，胃食管反流症状的减轻与听力改善有明显平行关系，提示胃食管反流与中耳炎密切相关。

诊断处理

儿童咽喉反流的诊断需要详细的病史询问及全面的体格检查。典型症状的患儿，可以进行诊断性治疗；如果疗效良好，停止治疗后症状有反复，即可确定诊断；对于没有明显诊断依据的病例，根据情况选择适当的检查，各项检查都有其优点与局限性，对儿童来说尚无理想的检查诊断方法。 1.食管钡餐X线造影：钡餐造影并非LPRD的特异性检查，在儿童主要是判断有无食管裂孔疝和胃狭窄等解剖异常。结合食管钡餐电视摄像，可在动态下观察及食管的蠕动状态，反流次数、程度、胃排空延迟等情况，但敏感性及特异性均有限，且有放射性，对儿童LPRD的诊断并非首选。 2.症状和体征的评分诊断：Belafsky等对反流的相关症状及喉镜检查的病变程度设计量化指标，即反流症状指数（RSI）和反流体征评分量表（RFS），认为RSI＞13分或RFS＞7分的患者即为异常。国内有人对这两个量表的中文版进行了分析，认为可以在国内推广使用。RSI包括声嘶、清嗓、痰多或鼻涕倒流、吞咽困难、饭后或躺下后咳嗽、呼吸困难或窒息、烦人的咳嗽、咽喉部异物感、反酸烧心的9项症状指标，0分为没有问题，5分为问题严重，总分45分，评分超过13分即为异常。RFS量表涉及声门下水肿、喉室消失、红斑或充血、声带水肿、弥漫性喉水肿、后连合肿胀、肉芽肿、喉内黏液附着8项体征，＞7分考虑LPRD。但不论RSI还是RFS，都是成人的评价体系，目前尚缺乏针对儿童LPRD特点的量表。尽管如此，该量表不失为简便、安全、快捷的初筛方法，可以在儿童LPRD中参考试用。 3.24小时pH监测：双探针24小时pH监测一度被认为是LPRD诊断的“金标准”。下段食管、上段食管的双电极pH值监测，是诊断LPRD和GERD的酸性反流的有效工具。第二电极的放置位置尚无明确标准，可以放在咽部或食管上段，但标准值的缺乏限制了对照研究的有效性。由于此检查受到探针摆放位置的影响及无法探测到气体及弱酸反流，可信度降低；同时由于其侵入性和患者无法耐受，监测时间长，费用较高等因素的影响，应用受到限制，在儿童更显突出。 4.多通道腔内阻抗监测（Multipleintraluminal impedance，MII）：该检查系将具多道电极的传感器经鼻插入食管，测定两电极间的电压变化，并判断反流物为气体或液体；与pH同步监测，能区分反流成分及酸或非酸反流，亦用于监测食管的蠕动情况。一项对700例可疑反流儿童病例的国际多中心研究表明，37％提示MII阳性，其中仅有18％为pH值阳性，认为幼童中pH值正常而实际存在反流的更多见，酸反流仅占反流的部分儿童。MII目前已应用于食管排空试验和GER监测，更适于判断LPRD与慢性咳嗽、喉炎等相关性疾病的关系，有广泛的应用前景。 5.喉和食管镜活检：声带黏膜水肿伴有杓间区黏膜粗糙、水肿、角化、肉芽等表现，是咽喉反流的敏感和特异性指标；杓间区黏膜粗糙及Ⅱ度以上肿胀对咽喉反流的诊断具有98％的特异性和56％的敏感性。食管活检是诊断GERD的另一个有效手段。研究表明，将杓状软骨间区、环状软骨后区和上、下食管的组织活检与pH值监测（上、下食管）结果进行对比，二者间有相关性，认为喉黏膜活检是诊断婴幼儿GERD引起的黏膜损伤最敏感的指标。正常情况下，食管黏膜中不含有中性粒细胞或嗜酸性粒细胞，若检出可诊断为GERD引起的食管炎。如果在食管黏膜发现溃疡或侵蚀，pH值监测有95％反流指数表现异常。上皮的基底区增生、乳头样增生与胃液刺激高度相关。高倍镜下看到嗜酸性粒细胞超过7％提示嗜酸性食管炎存在，可能与原发性GERD或食物过敏引起的继发性GERD有关，需要予以鉴别。 6.支气管镜检查和支气管肺泡灌洗：支气管镜检查和支气管肺泡灌洗可与食管镜检查同时进行。如果支气管肺泡灌洗液中发现胃蛋白酶，则认为是GERD的特异性诊断；如果支气管肺泡灌洗检出载脂巨嗜细胞可怀疑有GERD；需要鉴别是内源或是外源性，其他的病理损害同样可以增加载脂巨嗜细胞的百分比。 7.核素胃部扫描：核素胃部扫描的优点是可以了解胃排空延迟、酸性及非酸性物质反流。患者口服放射对比剂，按周期给予扫描，发现食管上段及咽喉部有核素浓聚即可证明有反流存在；若发现肺内有放射性物质，则可证明有肺吸入或反流造成二次吸入。该检测受时效性限制，敏感性低，特异性高，疑诊反流的患儿可以采用。 8.超声检查：超声检查诊断胃食管反流，在临床上已开展。方法简单，患儿易接受，但只能观察饭后的反流情况，具有时段性，阴性不能排除，有局限性。 9.食管胆红素的监测：食管胆红素的监测可以监测十二指肠、胃、食管反流。对儿童来说，仍存在侵入性检查耐受性差的问题。四、儿童咽喉反流的治疗

随访讨论

儿童咽喉反流的治疗需根据对患儿生活质量的影响和治疗的安全性来选择治疗方式，目的是缓解症状，预防并发症发生。在儿童尤其强调生活方式的调整，不论病情轻重，注意养成适当的生活习惯，是减少复发，保证疗效的前提。对于症状较轻、无器质性病变的患儿可采用生活方式调整疗法，多数患儿疗效满意；对反复发作的需采用药物疗法；对保守治疗无效或严重的可选用手术治疗。 1.生活方式的调整（1）体位：经过多种体位的对比研究，婴幼儿最佳体位是俯卧位。这种体位能够减少反流，促进胃排空，减少能量消耗，减少反流的吸入，对呼吸系统疾病有较好的作用。但俯卧位需注意小婴儿猝死综合征的发生，因此对轻度患儿不推荐。婴幼儿哭闹及其他增加腹部压力的动作和行为，都可能加重反流，应尽量避免。年长儿保持头高脚低（床头抬高10～15cm）位睡眠，对减少反流有益。（2）食物：对牛奶蛋白过敏的婴儿，改用低过敏配方奶有利于减少反流，添加配方米糊可减少呕吐；提倡少食多餐，减小胃容量，睡前2～3h禁食。较大患儿避免食用高脂肪、高酸性的食物，避免酸性饮料（如橘子汁、番茄汁等）及刺激性强的饮料（咖啡、含乙醇饮料、辛辣饮料）。青少年避免饮酒和抽烟。肥胖者适当控制体重。 2.药物治疗药物治疗包括制酸和抗酸剂，黏膜保护剂和促动力药。各种药物的应用需根据年龄及症状表现，选择适宜的药物。可以根据病情选择“升级”或“降级”策略用药，“升级”是先用H2受体拮抗剂，后升用到质子泵抑制剂；“降级”则相反。研究表明“降级”能较好地控制症状。（1）质子泵抑制剂：这是最有效的抗酸药物，在每餐前半小时服药效果最佳。质子泵抑制剂适用于应用H2受体拮抗剂治疗GERD失败的患儿。一项随机对照研究发现，奥美拉唑在改善症状、治愈食管炎和pH值的作用与大剂量的雷尼替丁相当，但奥美拉唑可同时改善症状以及内镜下看到的黏膜病变。常用药物奥美拉唑，每日0.5～0.8 mg/kg，早餐前半小时服用；兰索拉唑每日0.5～1.0mg/kg，顿服。部分患者用质子泵抑制剂不能缓解症状，要考虑：①诊断是否正确；②用药方式是否正确：③个体基因变异，肝脏细胞色素C能快速代谢质子泵抑制剂。儿童建议选用微粒剂，可以达到肠道溶解吸收。（2）H2受体阻断剂：西咪替丁每日４次，每次5～10mg/kg，餐前服用；法莫替丁每日1～1.2mg/kg，2次／日或睡前１次服用，每日最大剂量40mg；雷尼替丁每日5～10mg/kg，每日2次或睡前1次服用。（3）胃肠动力药：胃肠动力药是增加静息状态下食管下括约肌的压力，减少食管下括约肌一过性松弛，增加食管蠕动和加速胃排空。常用胃肠动力药分别有多潘立酮、红霉素。多潘立酮每次0.2～0.3mg/kg，每日3次，饭前15～30min服用，6个月以下婴儿需慎用。红霉素能与胃动素受体结合，刺激胃窦部收缩而促进胃排空，每次1～26mg/kg，每日3次，餐前30min口服，但需注意耐药及菌群紊乱问题。（4）黏膜保护剂：硫糖铝为常用的黏膜保护剂，每日40～80mg/kg，分3次于餐前和睡前服。大剂量硫糖铝可增加血铝浓度，引起骨质疏松、贫血、神经毒性，长期应用需要注意。 3.外科治疗早期诊断，及时采取治疗措施，多数反流患儿能明显改善，一般不需手术治疗。最大药物剂量难以控制或不能耐受长期服药的患儿可以行胃底折叠术或幽门成形术。但儿童手术的远期疗效尚需考证。总之，目前对儿童咽喉反流的认识尚存在诸多问题，需要通过多中心、大样本、双盲研究进行深入了解和探索。对儿童LPRD的相关疾病的认识，无疑开拓了诊断与治疗的新思路，各种方式的联合治疗也相得益彰，提高了该类患儿的生活质量。