主诉 病史

患者男，27岁，因“气短2周伴胸痛痰中带血4 d”收入医院呼吸科。患者于入院前2周无诱因出现气短，外院行x线胸片未见明显异常，未给予处理，此后症状进行性加重。4 d前出现左下胸痛，伴痰中带血，行胸部强化CT检查提示肺动脉分支多发性栓塞，血管超声提示右下肢深静脉血栓形成。住外院期间首次化验血小板32×109／L，第2天复查血小板降至3.0×109／L，血嗜酸粒细胞3.08 X 109／L。入院前4天给予每日低分子肝素(速碧林)抗凝治疗，气短症状无好转，为求进一步诊治转入我院。  病程中无发热，无晕厥，二便正常。既往有高血压病史6个月，口服药物控制。平素经常皮肤瘙痒，1个月前曾出现荨麻疹。否认家族遗传性病史及系统性病史。入院体检：体温36.4℃，心率80次／min，呼吸25次／min，血压150／70 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，意识清楚，急性病容，被动半卧位，浅表淋巴结未触及肿大，胸背部及下肢可见少许皮疹退后色素沉着。左下肺呼吸动度减弱，叩诊浊音，未闻及干湿性哕音。心界不大，心音有力，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，P2

查体 辅查

血常规：白细胞16.4×109／L，中性粒细胞为0.57，嗜酸粒细胞3.56×109／L，血红蛋白175 g／L，血小板19×109／L；溶栓二聚体：3.7 mg／L；IgE为1190 IU／ml；肝肾功能正常；抗核抗体、抗可提取核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体均阴性；粪虫卵阴性；血过敏原阴性；血气分析：pH值为7.42，PaC02 40.2 mmHg，PaO2 81.8 mm Hg，SaO2 96％，HCO3-23 mmol／L；心脏彩色超声：右心室前后径24 mm，肺动脉内径20 mm，三尖瓣轻度反流，肺动脉收缩压30 mm Hg；腹部超声可见脾大，下肢血管超声示右侧股浅、胭肌间静脉血栓形成；心电图正常。  BALF分类示嗜酸粒细胞比率为0.7，左后基底支气管肺活检病理提示肺组织呈急慢性炎症伴出血，部分肺泡腔内见组织细胞聚集，并见嗜酸粒细胞浸润(图1—3)。胸部强化CT显示左肺下叶各基底段肺动脉、右肺中叶肺动脉、右肺下叶外基底段及后基底段肺动脉栓塞，左肺下叶实变影(图4，5)。腹部强化CT未发现门脉系统血栓。下肢静脉造影：右髂股深静脉血栓形成。 初步诊断为：(1)肺血栓栓塞症；(2)下肢深静脉血栓形成；(3)嗜酸粒细胞增多症；(4)血小板减少原因待查；(5)怀疑肺梗死、嗜酸粒细胞肺浸润。入院后考虑肺栓塞，给予抗凝治疗，并且密切监测血常规变化。治疗后患者胸痛症状未缓解，化验检查突出表现为血嗜酸粒细胞明显增高，同时伴有血小板进行性下降，考虑该患者除下肢深静脉血栓形成伴肺栓塞症状外，亦不能除外血液系统疾病，行骨髓穿刺检查，骨髓涂片提示三系增生伴巨核细胞形成血小板障碍，嗜酸粒细胞增高。  在抗凝治疗基础上又加用甲泼尼龙每日80 mg静脉滴注，8 h／次，连续3 d，患者胸痛气短症状明显好转，逐渐减量后继续口服泼尼松40 mg／d，及华法林抗凝治疗，1个月后病情稳定出院，现仍随访观察中，患者临床无不适症状，复查胸部强化CT示左下肺实变影吸收(图6)，血小板和嗜酸粒细胞计数维持在正常范围。

诊断 处理

以“嗜酸粒细胞增高、血小板减少、静脉血栓形成”为关键词检索2002--2012年万方数据库和Pubmed数据库相关文献，共获取文献17篇，其中中文文献10篇，英文文献7篇，阅读后排除与本文无相关性文献4篇。 张晓宇等报道1例以多发静脉血栓形成为主要表现的嗜酸粒细胞增多症，在入院后检测血常规提示嗜酸粒细胞增高，血小板下降，骨髓涂片提示骨髓增生活跃，嗜酸粒细胞比例升高，排除血液系统和免疫系统疾病，经用激素、抗凝治疗后好转。李青等报道一例以双下肢肿痛伴发热为表现的病例，血常规嗜酸粒细胞增高，血小板下降，该患者同时出现右侧腮静脉栓塞，门静脉血栓，肠系膜上静脉血栓和多发肺动脉栓塞，经用激素和抗凝治疗后症状好转，未再出现新发血栓事件。国外个案报道HES可引起血栓闭塞性脉管炎、血栓性浅静脉炎及血管炎合并血栓形成，均为罕见病例。从病理生理机制分析，嗜酸粒细胞释放的主要碱性蛋白可促进血小板活化聚集，嗜酸阳离子蛋白可以抑制血栓调节素的抗凝活性。嗜酸粒细胞本身可以释放血小板活化因子及白三烯，增强血管通透性，破坏血管内皮细胞，导致血栓形成。Gambacorti等对1例嗜酸粒细胞增高并累及心脏、肺、皮肤和胃肠道的老年男性进行了血清学的动态研究，结果显示该患者凝血系统是正常的，而纤维蛋白溶解活性异常，血小板自发聚集，β血栓球蛋白增高，并逐渐出现静脉损伤。Chusid等提出的诊断标准为外周血嗜酸粒细胞计数≥1．5×109／L，持续6个月以上(有器官受累需要及早干预治疗的患者除外)，除外继发性病因。  该病的临床表现可有咳嗽、胸痛、心悸、气短、皮疹、皮肤瘙痒、肝脾和淋巴结肿大，临床伴发血栓形成的不多。嗜酸粒细胞在参与正常免疫防御反应的同时也能造成组织细胞的损伤，嗜酸粒细胞特异性颗粒含四种阳离子，过氧化物酶、主要碱性蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白及乙二醇二硝酸酯，这四种阳离子均有细胞毒性，破坏细胞，其基础蛋白和嗜酸阳离子还可中和肝素的抗凝作用，激活血小板和Ⅻ因子，造成高凝状态，最突出的器官受损为心脏，终致血栓形成及纤维化。嗜酸粒细胞经常出现在一些血栓性疾病，如附壁血栓、脑梗死、视网膜静脉微血栓等，但在肺栓塞及深静脉血栓中很少出现。

随访 讨论

嗜酸粒细胞增多症是一组异质性疾病，排除家族性嗜酸粒细胞增多症后，其主要被分为继发性和原发性。原发性嗜酸粒细胞增多症又分为2种：特发性嗜酸粒细胞增多症和慢性嗜酸粒细胞白血病，两者可根据克隆性嗜酸粒细胞的有无而区分。特发性嗜酸粒细胞增多症根据有无器官受累分为高嗜酸粒细胞综合征和嗜酸粒细胞增多症。高嗜酸粒细胞综合征是以外周血及骨髓中嗜酸粒细胞增高，多系统内有嗜酸粒细胞浸润为特征的血液系统疾病。继发性原因最常见的是寄生虫感染、药物过敏、变态反应性疾病、皮肤病、呼吸道和消化道疾病等。诊断原发性嗜酸粒细胞增多症需排除所有继发性嗜酸粒细胞增多的疾病，原发性嗜酸粒细胞增多综合征通常起病隐袭，可累及全身所有组织、器官，其中皮肤、心脏和中枢神经系统最常受累。 本例患者临床主要特点为胸痛气短伴有痰中带血，符合肺栓塞症状，并且经胸部强化CT证实，血管超声提示右下肢深静脉血栓，但异常增高的嗜酸粒细胞和血小板减少应引起临床重视，与血栓形成的因果关系直接影响下一步治疗。该患者入院时临床症状表现为剧烈左下胸痛，结合CT左下肺实变影，考虑肺梗死可能，按照肺栓塞的危险程度分层，该患者属于低危，因此单纯抗凝治疗即可，对于血小板减少的病因，如脓血症、弥漫性血管内凝血、原发性骨髓功能障碍、药物因素等，该患者基本可排除。  患者应用低分子肝素4 d，在应用之前血小板即明显降低，可解释在入院前即出现了增高的嗜酸粒细胞导致血小板减少，因此不考虑肝素诱导的血小板减少症(HIT)，但后续的抗凝就应避开诱导HIT的可能性，导致血小板进一步下降，因此我们选择磺达肝癸钠治疗。而增高的嗜酸粒细胞导致血小板下降的机制为嗜酸粒细胞抑制了骨髓巨核细胞，使巨核细胞成熟障碍，表现为产板型巨核细胞减少，进而引发血小板减少。 Koike等报道1例年轻女性嗜酸粒细胞增高伴有肺栓塞形成，但同时抗心磷脂抗体和狼疮复合物阳性。该患者血小板减少同时有多发静脉血栓形成，临床也应考虑有无抗心磷脂综合征的可能。该病最突出的表现为动静脉血栓形成，血小板减少，经检测该病例抗心磷脂抗体阴性，故可排除诊断。Karnak等报道1例支气管哮喘患者血嗜酸粒细胞增高，同时出现肺栓塞和左室血栓形成，鉴别诊断考虑到Churg—Strauss综合征，但缺乏肾损害和血管炎证据，故排除诊断。  对于年轻病例，起病急，多发血栓形成，在诊断上还应考虑到有无家族性易栓症可能。该病可引起广泛微血管血栓，本例患者血栓形成相关的实验室检查的结果表明，蛋白S和蛋白C两项的活性均在正常范围，询问患者了解家族中直系和旁系亲属均无血栓性疾病史，但组织型纤溶酶原活化剂抑制物(Pal-1)活性明显增高。作为主要的纤维蛋白溶解系统的抑制物，PAI一1已被公认是多种病理过程的重要参与因素，包括动脉硬化、血栓形成等，肥胖同样也会削弱纤维蛋白溶解系统的功能，该患者体重指数34 kg／m2，因此有血栓形成的危险因素。另一易栓指标假性血友病因子(vWF：Ag)也明显增高，提示该患者血管内皮损伤严重，与嗜酸性粒细胞释放毒素有关，是导致静脉血栓形成的原因。 本例患者外周血嗜酸粒细胞明显增高，超过1.5×109／L，并且出现器官功能受累，骨髓涂片亦提示嗜酸粒细胞增生活跃，无明确的病因可以解释，激素治疗可使嗜酸细胞降至正常，首次患病出现脏器功能受累，并且既往病史中有皮疹和皮肤瘙痒症状，符合嗜酸粒细胞增多症的表现，提示在未发生肺栓塞时患者即有可能嗜酸粒细胞增高。本病例的继发性原因均未找到。结合人院后相关检查最终诊断为：高嗜酸粒细胞综合征伴下肢深静脉血栓形成、肺血栓栓塞症。经激素治疗缓解高嗜酸状态后症状得以改善。  肺栓塞在临床中最常见的原因为下肢深静脉血栓经腔静脉进入到肺动脉，本例患者是否为此种情况还是由于增高的嗜酸粒细胞对血管内皮损伤分别影响到下肢血管和肺动脉，或者两种可能同时存在，尚不能完全分辨。因此该病例不能用单纯下肢深静脉血栓形成导致肺栓塞解释，增高的嗜酸粒细胞释放毒素对血管内皮造成损伤是导致多发血栓的最终原因，治疗的目标为抑制嗜酸粒细胞生成。回顾分析左下肺实变影考虑为嗜酸粒细胞肺浸润，并且肺活检病理可见嗜酸粒细胞，排除肺梗死，经激素治疗实变影吸收(图6)。高嗜酸粒细胞综合征引起高凝易栓倾向应引起临床高度重视。患者于院外单纯抗凝治疗症状缓解不明显，提示解决嗜酸粒细胞释放的细胞毒素造成组织损伤是治疗的关键，应给予积极处理。通过本病例提示临床医生对于伴发多血栓形成的病例要特别关注外周血嗜酸粒细胞，单纯抗凝或溶栓治疗不能达到有效的治疗，激素可有效减少嗜酸粒细胞数量，从而降低对血管内皮的损伤。