主诉 病史

患者，女，52岁。因“多食、易饥饿十余年，再发伴心慌、多汗20天”就诊。 既往无糖尿病及胰岛素使用史。患者10年前因多食、易饥饿,诊断Graves病，口服甲巯咪唑因全身皮疹伴瘙痒而改为丙基硫氧嘧啶间断口服治疗8年，监测甲状腺激素水平正常后停药。9个月前因甲状腺功能亢进复发而再次口服丙基硫氧嘧啶，但效果欠佳于1个月前改为甲巯咪唑10 mg，每日2次，服药半月后再度出现全身皮疹伴皮肤瘙痒停药，改用丙基硫氧嘧啶50 mg，每日2次。入院前20天于午餐前或晚间反复出现心慌伴出冷汗，发作时测血糖波动于2.7～3.0mmoL／L，进食后症状缓解。遂以“Graves病，低血糖原因待查”于2014年5月收入院。

查体 辅查

体格检查：生命体征正常，两侧甲状腺I度肿大，质软。心、肺、腹查体未见明显异常。 实验室及特殊检查：血、尿常规、肝、肾功能以及血电解质均正常，胸片和腹部B超检查无异常，肿瘤标志物在正常值范围内。血促甲状腺激素(TSH)<0.005 mIU／L(0.27—4.20 mIU／L，括号内为正常值，以下同)，血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)5.74 pmoL／L(3.08～6.78 pmoL／L)，血清游离甲状腺素(FT4)24.96 pmoL／L(12.12～25.63 pm0L／L)，甲状腺球蛋白抗体216.10 IU／ml(O～115 IU／ml)，甲状腺过氧化物酶抗体514.30 Iu／ml (0—34 IU／ml)，TSH受体抗体11.73 IU／L(0—1.58 IU／L)，抗胰岛素自身抗体72.57 Iu／ml (O一20Iu／ml)，抗谷氨酸脱羧酶抗体1.00 IU／ml (O～30 IU／ml)，抗髓过氧化物酶抗体32.88 RU／ml (0.00—20.00RU／ml)。风湿和类风湿抗体全套均阴性。血免疫球蛋白全套示IgC 18.6 g／L(7.51—15.6g／L)，C3 0.15 g／L (0.16—0.38 g／L)。主要组织相容性抗原检测结果为HLA-B26-Cw4-DR4。空腹血糖2.7 mmol／L，空腹胰岛素9048mIU／L(2.6～24.9 mIU／L)，空腹C肽5.80 nmoL／L(O.36—1.45 nmoL／L)；餐后血糖5.6—14.8 mmol／L，餐后胰岛素6160—8324 mIU／L，餐后C肽3.91—4.43nmol／L。口服75 g葡萄糖耐量试验示(空腹、服糖后1、2、3小时)血糖分别为4.09、13.73、12.48、1.35 nmoL／L，胰岛素分别为4236、6688、7756、7270mIU／L，C肽分别为4.67、9.13、11.20、6.48 nmol／L。临床诊断为Graves病并胰岛素自身免疫综合征(IAs)，因此导致自身免疫性低血糖。给予患者口服或静脉输注葡萄糖纠正低血糖的同时用糖皮质激素(泼尼松)抑制免疫，开始剂量为30 mg／d，虽夜间低血糖消失，但早餐前空腹仍有低血糖出现(2.6～4.1 mmoL／L)，于5天后将泼尼松剂量增加到60 mg/d，空腹低血糖完全消失。10天后患者出院继续治疗，泼尼松剂每14天减量一次，具体用量为60、45、30、20、15、10、5 mg/d。共用泼尼松100天，其间复查随访的血糖、胰岛素、C肽和胰岛素自身抗体(IAA)见表1。

诊断 处理

停用泼尼松1个月后空腹血糖5.16 mmoL／L，空腹胰岛素51.69mIU／L，空腹C-肽0.7l nmol／L，IAA 9.01IU／ml。

随访 讨论

胰岛素自身免疫综合征(IAs)是指从未使用过胰岛素的患者体内产生IAA，胰岛素的代谢清除减慢，血中免疫反应性胰岛素浓度(IRI)明显升高，导致反复发作的空腹和餐前低血糖以及餐后早期高血糖。日本学者Himta于上世纪70年代最早报道，因此也称Himta病。至2007年世界范围内报道的IAS300余例，主要见于日本、韩国等亚洲国家，我国至2012年有50余例报道。 IAs多发生于有自身免疫性疾病的患者如Graves病、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等，特别是用过含有巯基的药物后，如抗甲状腺药物甲巯咪唑、降压药巯甲丙脯酸、护肝药α一巯丙酰甘氨酸和谷胱甘肽以及抗氧化应激药物α一硫辛酸等，其机理是这些化合物分子中的巯基使胰岛素分子A链和B链之间的二硫键还原，自身抗原暴露，在某些易感人群就有可能产生IAA，导致IAs。lAs的易感性与HLA—II类抗原高度相关，主要见于HLA抗原DR4阳性或HLA—Bw62一Cw4一DR4单倍型、特别是基因型为DRBl+0406的人群，这种HLA一Ⅱ类抗原分子易将胰岛素自身抗原呈递给T淋巴细胞，产生IAA。Hirala—j于1983年首次报道甲巯咪唑治疗的甲亢患者发生IAs。研究资料显示，43％的IAs患者患者曾服用含巯基药物，特别是甲巯咪唑。我国研究发现，160例IAA阴性的甲亢患者在服用甲巯咪唑24周后有56例(35％)产生IAA。我们也曾报道过2例甲亢患者在服用甲巯咪唑后发生严重低血糖昏迷。IAA与胰岛素结合后，血中结合胰岛素储存容量扩大而游离胰岛素减少，胰岛B细胞代偿分泌更多胰岛素以维持有效游离胰岛素浓度，血中总胰岛素量显著增加，血胰岛素浓度一般>100mU／L，往往>l000 mu／L，而其他情况如胰岛细胞瘤患者的血胰岛素水平一般不超过正常范围的10倍，同时C肽分泌液增加，但C肽不和IAA结合，故其增加的幅度远远低于胰岛素增加的幅度。IAA是低亲和力和高容量性抗体，在空腹和餐前释放相对过多的游离胰岛素，导致低血糖或严重的低血糖，同时在餐后早期游离胰岛素不足，使餐后早期血糖偏高。 本患者诊断为IAs基于以下几点：(1)明确诊断为Graves病(甲亢病史，甲状腺轻度弥漫性肿大，血TSH明显降低，TRAb明显升高)；(2)口服甲巯咪唑半月后反复发生低血糖，以空腹和餐前为主，餐后早期血糖偏高；(3)无外源性胰岛素使用史；(4)血中有高浓度的IAA；(5)血中有高浓度的IRI(1000mu／L)以及不成比例升高的C肽；(6)无肿瘤病变；(7)有易感HLA一Ⅱ类单倍型，即HLA—Bw62一Cw4一DR4；(8)糖皮质激素治疗后低血糖消失，同时血中IAA、胰岛素和c肽明显下降。其中符合第(2)、(3)、(4)就可诊断IAs。。 关于IAs的治疗，来自日本的研究发现，80％IAS患者的低血糖在去除相关诱因后于3个月内可自行缓解。除停用相关药物如甲巯咪唑外同时给予患者低碳水化合物、高蛋白和高纤维饮食并分餐或使用Ⅱ一糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物吸收，多数患者病情缓解。少数持续性低血糖发作者可给糖皮质激素，如泼尼松30～60 mg／d或硫唑嘌呤等免疫抑制剂，效果不佳者可用CD20单克隆抗体或血浆置换治疗。 本例患者在停用甲巯咪唑后仍有低血糖发生，且用泼尼松30 mg／d虽可控制夜间及凌晨低血糖，但不能控制空腹低血糖，当增加到60 mg／d时空腹低血糖才消失，治疗3个月后IAA降到正常范围，说明IAs的治疗存在个体差异。