胆道肿瘤；胆囊息肉；恶变；危险因素；胆囊切除术 胆囊息肉是指胆囊壁向腔内呈息肉样突起的一类疾病总称，是肝胆外科常见疾病，其病理类型有胆固醇息肉、腺瘤性息肉、炎症性息肉、胆囊腺肌症等。有研究结果表明：胆囊息肉发病率为0.2%～9.96%[1-2]。但是近年来，随着超声检查的普及，以及民众健康意识的提高，胆囊息肉的发病率有上升的趋势。目前已知胆囊腺瘤样息肉等具有恶变风险，胆囊癌尤其是晚期胆囊癌预后不佳。早期诊断和早期干预，对于有恶变风险的胆囊息肉患者的预后非常重要。本研究回顾性分析2011年1月至2016年10月中国人民解放军总医院收治的604例胆囊息肉患者的临床病理资料，探讨影响胆囊息肉恶变的危险因素。 1  资料与方法 1.1  一般资料 采用回顾性病例对照研究方法。收集604例胆囊息肉患者的临床病理资料，男255例，女349例；平均年龄为47岁，年龄范围为19～88岁。604例患者中，良性胆囊息肉565例，恶性胆囊息肉39例；单发胆囊息肉264例，多发胆囊息肉340例；有临床症状277例；合并胆囊结石197例。胆囊息肉直径为5 mm(1~45 mm)，胆囊壁厚度为2 mm(1~10 mm)，血糖(5.5±1.6)mmol/L，BMI(24±3)kg/m2，乙型病毒性肝炎39例，糖尿病70例，慢性胆囊炎567例。 本研究符合《赫尔辛基宣言》要求。患者及家属均签署知情同意书。 1.2  纳入标准和排除标准 纳入标准：(1)手术治疗患者。(2)病理学检查诊断为胆囊息肉或胆囊癌。 排除标准：(1)术前已诊断为胆囊癌或高度怀疑胆囊癌。(2)术后病理学检查未发现胆囊息肉。(3)胆囊息肉的直径缺失。(4)胆囊息肉的病理学类型缺失。 1.3  治疗方法 参照文献[3]的治疗方式：(1)有症状胆囊息肉患者，排除胆固醇结晶或胆囊胆固醇结晶利胆治疗症状无缓解，无论息肉大小，行胆囊切除术。(2)无症状息肉患者合并胆囊结石，胆囊息肉最大直径>10 mm，胆囊息肉基底部宽大，胆囊息肉呈细蒂状囊内生长、血供较好、增强CT检查发现胆囊息肉明显强化，胆囊颈部息肉或息肉生长部位邻近胆囊管开口时，行胆囊切除术。(3)定期随访复查患者出现年龄>50岁，胆囊息肉直径<8 mm，1年内影像学复查胆囊息肉迅速增大时，行胆囊切除术。 1.4  观察指标 (1)影响胆囊息肉恶变的危险因素分析：人口学特征(性别、年龄)、胆囊息肉特征(胆囊息肉直径、胆囊息肉数目、胆囊结石、胆囊壁厚度、慢性胆囊炎)、实验室检查(ALT、AST、CEA、CA19-9)、临床症状与病史(临床症状、乙型病毒性肝炎、糖尿病、空腹血糖、BMI)。(2)胆囊息肉直径对胆囊息肉恶变的预测能力。 1.5  统计学分析 应用SPSS 18.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以Mean±SD表示，偏态分布的计量资料以M(范围)表示，单因素分析采用t检验或秩和检验。计数资料以绝对数表示，单因素分析均采用χ2检验或Fisher确切概率法。结合临床应用将单因素分析中P<0.05的指标纳入多因素分析，多因素分析采用Logistic回归模型。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，计算约登指数，分析胆囊息肉直径对胆囊息肉恶变的预测能力。P<0.05为差异有统计学意义。 2  结果 2.1  影响胆囊息肉恶变的危险因素分析 单因素分析结果显示：患者的年龄、胆囊息肉直径、胆囊息肉数目、 慢性胆囊炎、CEA是影响胆囊息肉恶变的相关因素(P<0.05)。见表1。  多因素分析结果显示：患者的年龄、胆囊息肉直径、胆囊息肉数目是影响胆囊息肉恶变的独立因素(P<0.05)。见表2。  2.2  胆囊息肉直径对胆囊息肉恶变的预测能力 胆囊息肉直径为10 mm时，约登指数=0.761，预测胆囊息肉恶变的灵敏度为94.9%，特异度为81.2%。胆囊息肉直径为12 mm时，约登指数=0.803，预测胆囊息肉恶变的灵敏度为89.7%，特异度为90.6%。胆囊息肉直径为13 mm时，约登指数=0.772，预测胆囊息肉恶变的灵敏度为84.6%，特异度为92.6%。见图1。  3  讨论 胆囊息肉是肝胆外科常见疾病，但临床症状不典型，大部分患者为健康体检中发现。胆囊息肉有恶变可能，胆囊癌的预后不佳，5年生存率<5%[4-5]。而早期胆囊癌预后，明显优于晚期胆囊癌[6]。虽然如超声造影等术前检查技术取得较大进步，但是对病变性质的判断，仍无法获得临床满意效果[7-8]。 3.1  人口学特征 本研究中，恶性胆囊息肉中女性患者的比例较良性胆囊息肉患者高，但两者比较，差异无统计学意义。本研究结果表明：男性患者的胆囊息肉恶变率低于女性患者。这与Muszynska等[9]认为女性患者胆囊息肉恶变风险更高的结果不符。所以笔者认为：性别与胆囊息肉恶变可能存在一定的相关性，有待于进一步的研究与验证。 多数研究者认为：年龄是胆囊息肉恶变的危险因素之一，高龄会增加胆囊息肉恶变的风险，年龄>50岁的患者胆囊息肉恶变风险增加[10-14]。本研究结果表明：年龄是影响胆囊息肉恶变的危险因素之一。结合上述文献，笔者认为年龄>50岁的患者，发生胆囊息肉恶变的风险更大。 3.2  胆囊息肉特征 胆囊息肉直径是胆囊息肉恶变的一个重要因素[15]。但是现有的文献对胆囊息肉直径的诊断临界点差别很大。Corwin等[16]研究结果表明：在韩国偶然发现的胆囊息肉通常直径较小，中位胆囊息肉直径为5 mm(1～18 mm)，胆囊息肉直径>10 mm只占3.5%(12例)，而且恶变的风险很低。Park等[17]认为：采用胆囊息肉直径>13 mm的标准较为合理，可以在不遗漏恶性胆囊息肉的情况下，减少50%不必要的胆囊切除术。而对于胆囊息肉直径为10～12 mm，年龄<45岁的患者，只需要密切观察随访即可。部分研究者认为：肿瘤性胆囊息肉直径>6 mm时，恶变风险明显升高，应行胆囊切除术[18-19]。还有部分研究者则认为：胆囊息肉直径>15 mm时，才增加恶变的风险，应给予治疗[10,20]。更多的研究者观点与现有指南一致，认为胆囊息肉直径>10 mm，即增加恶变风险[3,11-13,21]。 本研究结果表明：胆囊息肉直径是息肉恶变的危险因素，ROC曲线分析结果显示胆囊息肉直径12 mm是最优截断点，优于胆囊息肉直径10 mm的截断点。这提示将胆囊息肉直径12 mm设为截断点，可以在不遗漏胆囊息肉恶变的情况下，减少不必要的胆囊切除术。 本研究结果表明：单发胆囊息肉与肿瘤的恶变相关，这与目前大多数文献观点相符[1,11-13,22]。笔者考虑可能由于肿瘤性息肉，主要是腺瘤性息肉，以单发息肉多见，具有恶变倾向，而胆固醇性息肉更多表现为多发息肉，故单发息肉是肿瘤恶变的危险因素之一。 Ito等[23]的研究结果表明：约12%的胆囊息肉患者合并胆囊结石。虽然Andrén-Sandberg[1]认为：胆囊结石与胆囊息肉恶变之间，并没有明显相关性，尤其在结石合并小息肉时更是如此。但也有研究结果表明：胆囊结石是胆囊息肉恶变的危险因素之一[3,21]。本研究单因素分析结果并没有发现胆囊结石增加胆囊息肉恶变的风险。 胆囊壁厚度与胆囊息肉恶变相关性的研究较少。Guo等[11]的研究结果表明：胆囊壁厚度与胆囊息肉恶变之间没有相关性(P=0.903)。本研究结果表明：虽然恶性胆囊息肉患者的胆囊壁厚度较厚，但与良性胆囊息肉患者比较，差异无统计学意义。多因素分析结果也表明：胆囊壁厚度并不是息肉恶变的危险因素。 Guo等[11]的研究结果显示：84.9%的良性息肉患者和21.4%的恶性息肉患者合并慢性胆囊炎，两者比较，差异有统计学意义。本研究中良性胆囊息肉患者中慢性胆囊炎比例更高，但限制了其临床应用价值，故未将其带入多因素分析。 3.3  实验室检查 本研究结果表明：CEA和CA19-9不是胆囊息肉恶变的危险因素，与目前已有的研究结果相符[11-12]。但有研究者认为：CEA对胆囊癌的诊断没有意义，CA19-9是诊断肿瘤的标志物，同时随着肿瘤的进展迅速升高[24]。术前CEA、CA19-9与胆囊癌的不良预后相关。术前CEA、CA19-9未见明显升高，预后最好，R0切除率为86%[25]。刘建东等[26]认为：CEA与CA19-9值的升高可以预测胆囊肿瘤性息肉。但本研究没有发现CEA和CA19-9对胆囊息肉恶变的预测和诊断价值。该结果仍有待于进一步研究。 本研究结果表明：恶性胆囊息肉和良性胆囊息肉患者ALT、AST比较，差异无统计学意义，与已有的研究结果相符[2]。这可能与本研究中恶变的胆囊息肉处于疾病进程早期，尚没有对肝功能产生影响，故不足以在转氨酶等检验结果中体现有关。 3.4  临床症状与病史 本研究结果表明：264例胆囊息肉患者出现临床症状，在排除胆囊结石的患者后，出现临床症状的单纯胆囊息肉患者156例，与已有研究结果相符[27]。本研究中，恶性胆囊息肉患者出现临床症状的比例更低，限制了出现症状的临床实际价值。故笔者认为：是否出现临床症状，不是胆囊息肉恶变的危险因素，这与Xu等[21]的研究结果不符。 Cha等[10]的研究结果表明：合并糖尿病的患者，发生肿瘤性胆囊息肉和息肉发生恶变的可能更高，糖尿病与息肉恶变具有相关性。也有研究结果表明：代谢综合征是胆囊息肉的危险因素[2]。但本研究结果表明：糖尿病、空腹血糖和肥胖不是胆囊息肉恶变的相关因素。 综上，患者年龄>50岁，直径>12 mm的单发胆囊息肉，息肉恶变的可能性高，应给予积极的手术治疗。在减少良性胆囊息肉患者不必要手术的同时，给予早期干预，避免进一步进展。胆囊息肉恶变风险低的患者，给予定期复查随访即可。