质子泵抑制剂（PPI）治疗耐药性是胃食管反流（GERD）患者日益严重的问题。症状持续性原因可由不同机制解释：第一，PPI治疗后持续病理性酸暴露；第二，PPI治疗后反流次数增加；第三，反流敏感；第四，无真正GERD的功能性症状。难治性症状的治疗应以检查症状产生的潜在机制为目标。这篇综述汇总了最近提出的治疗难治性GERD的方案 药物治疗 1. 改善抑酸疗法 对于使用PPI治疗后，食管酸暴露仍然异常的患者，增加胃酸抑制水平可能是有意义的。食管学专家进行的一项研究显示，在这种情况下，补充组胺2受体拮抗剂是首要选择。 钾竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是一类新型的抑酸剂，可能比PPI具有更强的抑酸作用。与PPIs相似，P-CAB竞争性阻滞K+与H+，K+一ATP酶（质子泵）结合来抑制胃壁细胞胃酸分泌的最后一步，呈强效和持续抑制胃酸分泌作用，但P-CAB起效更快。一项随机试验表明，与兰索拉唑相比，P-CAB（伏诺拉赞）治疗食管炎的疗效为非劣效性。食管炎复发率低于10%。一项前瞻性、单中心、开放性研究显示，60例持续性糜烂性食管炎患者中，有52例（87%）在PPI治疗至少8周后，使用伏诺拉赞20mg/日治疗4周，食管炎愈合。这52名患者经过24周的维持治疗，每天使用10mg的伏诺拉赞，可表现为持续无症状。 另一项研究评估了伏诺拉赞治疗难治性GERD患者的疗效相关因素。基于症状问卷，对PPI治疗反应不佳的患者，使用伏诺拉赞20mg/日治疗8周。52人中有26人对P-CAB治疗无应答。这与消化不良、睡眠障碍和戒酒有关。值得注意的是，评估伏诺拉赞的研究大都在CYP2C19广泛代谢物基因型患病率高的亚洲进行的。与PPI相反，P-CAB的消除与CYP2C19无关，这可能解释了PCAB具有更强抑酸作用的原因。 2. 减少回流次数 一过性食管下括约肌松弛（TLESR）是食管反流的主要机制，减少其次数已成为多年来的治疗目标。目前，巴氯芬——一种氨基丁酸（GABA）-B受体激动剂，是唯一可能减少GERD患者TLESR数量的药物。最近开发的针对TLESRs抑制作用的新药：目前为止，由于缺乏疗效或严重不良事件，均以失败告终。 最近在动物模型和GERD患者中进行的一项研究中，单次口服mavoglurant，一种选择性代谢型谷氨酸受体5（mGLUR5）拮抗剂，较巴氯芬显著减少了TLESR。还需要进一步的研究来证实其疗效和无严重副作用。 3. 改善胃排空 胃排空延迟可能增加GERD。因此，胃动力学可能有助于一部分GERD患者。阿考替胺（Acotiamide）是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，可增加胃的调节和加速胃排空。然而，最近的一项研究未能证明其（加入PPI）在重叠GERD和消化不良患者中的疗效。Prucalopride是一种高度选择性5-HT4激动剂，已在欧洲商业化用于治疗便秘。研究表明，在健康志愿者中，它可以减少食道酸性暴露，刺激胃排空，诱发GERD患者的继发蠕动。 4. 降低食管敏感性 限制回流物与食管黏膜的接触有助于降低食管的敏感性。抗酸-海藻酸盐Gaviscon®在PPI治疗后持续烧心患者中进行了安慰剂对照试验。这项研究未能证明在临床应答方面其与安慰剂有显著差异。值得注意的是，PPI无应答是仅根据症状的发生进行评估。 Rikkunshito，一种传统的日本草药，可以改善屏障功能，从而减少食道症状。47例PPI治疗后持续性GERD症状的患者，rikkunshito联合PPI治疗6-8周后，患者胃灼热、胃胀、腹部不适症状明显减轻，生活质量得到改善。 抗抑郁药阿米替林和西酞普兰可用于降低内脏过敏。在认知行为治疗的同时，这些药物的使用也受到了反流敏感且无裂孔疝的难治性GERD患者的青睐。 手术和微创手术 对于持续病理性反流的PPI治疗患者，恢复食管胃屏障功能可能是一种治疗选择。为此，对难治性GERD患者进行了不同的手术或微创治疗。 1. 腹腔镜下胃底折叠术 一项比较腹腔镜下胃底折叠术，PPI联合巴氯芬（奥美拉唑20mg BID和巴氯芬20mg TID）,单独使用PPI（奥美拉唑20mg BID）的随机试验，近期在难治性烧心、食管酸暴露异常和/或ph阻抗监测阳性的患者中开展。术后12个月的治疗效果明显优于PPI联合巴氯芬（p=0.007）和单独使用PPI （p<0.0001）组，而PPI组和PPI+巴氯芬组之间无显著差异（p=0.17）。目前，该研究只是以摘要的形式进行了报道。 2. 经口无切口胃底折叠术 通过荟萃分析评价了经口无切口胃底折叠术（TIF）的疗效。该手术似乎安全（2%的不良事件）有效，显著减少了食管症状。但目前很少有长期的研究报道。在一项包括44例五年随访患者的观察研究中，80%的患者返流消失，但三分之一的患者仍处于PPI治疗状态。 3. 括约肌磁性增强 括约肌磁性增强（LINX®）已被证明可在短期内改善GERD。一个病例系列显示LINX®可能是袖状胃切除术的难治性GERD患者的一种选择。该技术在难治性GERD中的应用还需要进一步的研究。 4. 食管下括约肌（LES）-电刺激 LES电刺激可增加LES减压，显著降低GERD患者食管酸暴露。电极是腹腔镜下放置在LES和连接到植入脉冲发生器。该方法在16例PPI不完全应答的患者中进行了测试：治疗24个月时，食管酸暴露和GERD症状明显减轻。对于袖状胃切除术后出现难治性GERD症状的患者，LES刺激可能也是一种潜在的治疗方法。但仍需进一步的研究。 5. 射频技术 最近的一项荟萃分析显示了将射频能量应用于LES治疗GERD的潜在疗效。然而，专家小组认为其不适用于难治性GERD。 6. 内镜切除 一种新型抗回流术（RAP），在10例难治性GERD患者中进行了应用评价。所有患者在9个月的中位随访中症状均有明显改善，无明显不良事件发生。这种创新方法的疗效需要在更大规模的研究中得到证实。 替代疗法 饮食、物理治疗、认知行为治疗等替代疗法在功能性消化系统疾病患者中越来越流行。 1. 饮食 GERD患者通常建议避免各种食物（如碳酸软饮料、咖啡、酒精、脂肪食品、巧克力和薄荷），尽管循证医学极其有限。 最近的一项研究表明，在患有PPI难治性症状的儿童中，牛奶过敏可能与GERD症状类似，而避免相关饮食有助于缓解症状。 对生活方式相关的胃食管反流危险因素的人群调查显示，膳食纤维具有保护作用。最近的一项开放性研究表明，欧车前（15克/日）对GERD症状和食道运动有积极作用。显然还需要进一步的对照研究。 2. 腹式呼吸 腹式（深）呼吸已被证明是治疗反刍综合征的有效方法。腹式呼吸在过度嗳气的情况下也是有效的。胃上部嗳气伴难治性GERD症状的患者纳入队列研究。 前15例患者在登记后开始接受为期4周的腹式呼吸训练，21例患者在接受积极治疗前等待了4周。60%的患者在登记后接受了腹式呼吸，报告结果显示嗳气明显减少，而候诊名单上的患者则均未减少（p<0.01）。接受腹式呼吸的患者GERD症状也有所减轻，治疗后疗效持续4个月。 3. 经皮电刺激疗法 对合并PPI的难治性GERD患者进行检测，并与假手术组进行比较。经皮电刺激可改善食管症状，减少胃酸反流次数，增加食管压力。但本研究具有明显的局限性，包括入组患者人数少（4组20例），大样本患者基线ph阻抗监测正常。尽管有这些局限性，但这揭示了该疗法的潜力，仍需要进一步的研究来证实这些结果。 结论 难治性GERD在临床实践中经常遇到。到目前为止，很少有研究严格评估这种情况的治疗选择。专家小组认为，PPI治疗后的持续病理性酸暴露，可能是一个很好的手术指征，尤其是在有裂孔疝的情况下。P-CAB，巴氯芬和一些消化动力学疗法可能对某些PPI耐药的患者有效。由于传统疗法的疗效极其有限，对于有过敏或功能性症状的患者应考虑替代疗法。