长期以来，氯氮平一直是重度难治性精神分裂症最常用的有效治疗药物；至于轻至中度难治性精神分裂症，其他新型抗精神病药物常作为优先选择，但效果并不总是令人满意。 针对这一问题，Schooler NR等开展的随机双盲试验显示，针对那些症状不太严重的难治性精神病患者，氯氮平治疗组的患者由于疗效不佳而停药的比例显著低于利培酮，且病情整体改善更为显著。上述结果表明，氯氮平不应仅局限于重度难治性精神分裂症的治疗，当中等严重程度的患者对其他抗精神病药物仅有部分应答时，氯氮平同样是一个选择。该研究3月29日在线发表于《The Journal of Clinical Psychiatry》。 研究共纳入了107名符合DSM-IV精神分裂症或分裂情感性障碍诊断标准的受试者，其平均年龄42岁，男性79%。纳入标准包括： ① 符合难治性精神分裂症标准，即对抗精神病药物治疗部分应答或应答不佳。部分应答或应答不佳定义为至少1种第一代抗精神病药物高剂量及低剂量治疗均失败。高剂量相当于≥600mg/d氯丙嗪，疗程6周；低剂量相当于250-500mg/d氯丙嗪，疗程4周。 ② 精神分裂症严重度为中度，即BPRS的“概念紊乱、多疑、幻觉、思维内容异常”4个条目或阴性症状量表（SANS）的“情感平淡、言语贫乏、意志减退、缺乏社交性”4个条目中，至少有一项评分为“中度”及以下。 排除标准包括总白细胞计数低于3500/mm3等。受试者被随机分入氯氮平组（n=53）及利培酮组（n=54），治疗时间29周。氯氮平初始剂量为12.5mg/天，28天滴定至500mg/天。利培酮初始剂量为1mg/天，15天滴定至6mg/天。 研究主要转归为因疗效不佳而停止治疗所用的时间及症状改善达20%所用时间。症状改善评估工具为BPRS和CGI，副作用评估工具为锥体外系副反应量表（SAS）、静坐不能评定量表（BAS）及治疗副反应量表（TESS）。每次复查均测量体重。 研究结果 ▲ 相对于利培酮，氯氮平针对中度难治性精神病的长期疗效优于利培酮。 ▲ 氯氮平的治疗剂量越高，应答越好。 具体来看，两组间的全因停药率无显著差异（利培酮57%，氯氮平47%）。氯氮平治疗组的无效停药率显著低于利培酮组（15% vs. 38%, P = 0.01）。氯氮平治疗组的整体改善（P＜0.01）、社交功能改善（P＜0.01）均显著优于利培酮组。 第29周结束时，符合BPRS精神病症状条目评分改善20%的患者比例为：氯氮平组71%，利培酮组57%（图1）。可以看到，在第1-4周，氯氮平与利培酮的疗效相仿，从第5周开始二组差异扩大，但差异停留在数值层面，最终仍未达到显著性。 若采用症状改善30%的标准，二组间结果则更加相近（氯氮平62%，利培酮56%）；采用改善40%评估，氯氮平44%，利培酮40%。试验结束时，符合临床缓解的患者比例分别为利培酮组24%，氯氮平组26%，缓解定义为症状改善达20%且BPRS量表精神病症状条目评分为“轻度”以下。 两个治疗组的BPRS及CGI评分均表现出与剂量呈显著相关性，即随着剂量增加症状改善更加显著。精神病症状、思维障碍、敌对猜疑及总分方面，均与治疗剂量显著相关。 在明显副作用方面，流涎、多汗、心动过速更常见于氯氮平组；共有7名氯氮平组患者及1名利培酮组患者因副作用停药。 本研究中，氯氮平组因疗效不佳而停药的比例显著低于利培酮组，且整体改善明显更佳，且在症状改善方面呈现出优于利培酮的趋势。20余年以来，氯氮平一直作为重度难治性精神分裂症的标准治疗药物，特别是针对其他抗精神病药应答不佳及有自杀观念的患者。另一方面，氯氮平很少用于中度及轻度精神分裂症，即便患者已经过多种抗精神病药的尝试。 相比于其他非典型抗精神病药，本项研究证实，氯氮平在中度难治性精神分裂症上也具有显著优势，耐受性及有效性均优于利培酮。针对中度精神分裂症患者，不必刻意“绕开”氯氮平；当利培酮或其他新型抗精神病药应答不佳时，患者仍受到精神症状困扰时，应及时考虑氯氮平治疗。