非布司他联合依那西普治疗难治性痛风-医联

主诉病史

患者男性，54岁。主因"间断关节肿痛10余年，反复加重50天"于2015年6月1日入院。10余年前患者饮酒后出现右足第一跖趾关节肿痛，局部皮肤发红伴皮肤温度升高，抗炎止痛对症处理(具体不详)后2～3天缓解。此后，该关节肿痛反复发作，并逐渐累及双踝、双膝、双肘关节、双腕及双手小关节，当地诊所就诊，给予非甾体药物或泼尼松可缓解(具体不详)，此后未规范诊治。关节肿痛发作频率由发病初的每年1～2次，增加为近期的每月2～3次，常自备"止痛"药物和泼尼松缓解发作时的疼痛，疼痛缓解需时逐渐增加为5～7天。

查体辅查

50天前患者进食鸡汤后出现双手近端指间关节1～5、右足背肿胀及压痛，于外院就诊，查血尿酸617μmol/L(参考范围208～428μmol/L，下同)，并逐渐出现左手掌伸侧肿胀压痛，无发热寒战，予抗感染治疗后症状无好转，转诊于本院。既往史：甲状腺功能亢进病史20余年，自服抗甲状腺药物(具体不详)后自诉已愈。高血压病史10余年，控制理想。5年前发现右肾结石病史，已行碎石治疗；1个月前院外就诊时诊断为糖尿病，血糖控制欠理想，空腹血糖波动在10 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)左右。

诊断处理

入院诊断：(1)痛风，痛风性关节炎，肾功能不全；(2)高血压病(3级，极高危)；(3)2型糖尿病；(4)贫血(中度)：慢性病贫血？

随访讨论

本报告病例，病程10年余，未规范治疗，合并有高血压病、糖尿病，肾功能不全及MRSA感染，病情复杂。痛风急性发作期，非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、秋水仙碱、糖皮质激素均为一线药物，本例患者由于恶化的肾功能限制了NSAIDs和秋水仙碱的使用。相比之下，糖皮质激素虽有致血糖升高的不良反应，但无肾脏损害，因此该患者入院后行复方倍他米松注射液肌肉注射缓解急性期炎症，在此基础上胰岛素控制血糖。当右足分泌物培养出MRSA时，因糖皮质激素的应用可能加重感染而成为禁忌。因此，根据药敏结果抗感染基础上行相对安全的小剂量秋水仙碱短期口服。患者入院前已存在肾功能不全，但仍在自行服用双氯芬酸。长期口服NSAIDs可以致肾脏损害，在肾功能不全患者更为显著。患者入院后停用NSAIDs、给予抗感染等治疗不足1周，肾功能明显好转，结合患者入院初尿素氮肌酐比值，提示为肾前性肾损害。因患者有肾功能不全的基础，所以本例患者整个治疗过程中尽可能避免了NSAIDs的应用。何时启动降尿酸治疗？我国痛风指南认为痛风应在急性期缓解至少2周后开始降尿酸治疗，但患者治疗期间关节肿痛反复发作，无降尿酸治疗启动的合适时机。2012年ACR指南建议在开始有效抗炎治疗后便可以开始降尿酸治疗，而2013年EULAR建议中提到目前相关研究并未得到一致结论。考虑本患者尿酸负荷较重，加之既往肾结石病史，目前多发痛风石，患者在疼痛大幅度改善后便启动了降尿酸治疗。鉴于患者合并多种基础疾病，肾功能不全，治疗上将非布司他作为降尿酸的第一选择，其通过特异性抑制黄嘌呤氧化酶抑制尿酸的生成，在轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量，相较同类药物别嘌醇，其特异性高，不良反应少。启动降尿酸治疗可导致痛风性关节炎反复发生，特别是治疗开始后的2～3个月。尽管降尿酸药物缓慢加量，但是降尿酸治疗引发的痛风石溶解、尿酸波动使该患者急性痛风性关节炎反复发作，且小剂量秋水仙碱不能缓解。2012年ACR关于痛风的指南中曾提到常规抗炎治疗效果较差时，可考虑尚无痛风适应证的白细胞介素1抑制剂控制急性期炎症，但该药我国尚未上市。白细胞介素1在痛风急性发作中扮演核心角色，而多个研究证实肿瘤坏死因子(TNF)-α也同样参与了急性痛风性关节炎的发病。因此，TNF-α从理论上同样可以作为控制痛风性关节炎急性发作的一个治疗靶点。