主诉 病史

患者，女，44岁，于2011年4月常规体检行甲状腺功能检查：血游离三碘甲酰原氨酸(FT3)3.0 pg／ml(正常参考范围1.5～4.1，下同)，血游离甲状腺素(FT4)0.7 ng／dl(0.8～1.8)，促甲状腺素(TSH)11 mlU／L(0.4～5.0)，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)15.7l 1U／ml(0.00～4.0)，甲状腺球蛋白抗体(TgAb)388.7 IU／ml(0.00～60)。查体：颜面部、四肢无浮肿，无眼球突出，甲状腺未触及。既往身体健康，没有甲状腺手术、头颈部放疗或慢性消耗性疾病病史。初步诊断为原发性甲状腺功能减退症，桥本甲状腺炎可能，予口服左甲状腺素片(优甲乐)25μg/d，在内分泌门诊定期随访，根据甲状腺功能调整左甲状腺素片剂量，后长期服用左甲状腺素片50μg/d，甲状腺功能正常。2013年3月患者常规复查甲状腺功能：FT3 2.67pg／ml，FT4 1.08 ng／dl，TSH 4.357 mlU／L，甲状腺功能正常。

查体 辅查

2013年8月患者感心悸不适．化验甲状腺功能：FT3 6.54pg／ml，FT4 2.6 ng／dl，TSH 0.015 mlU／L，提示甲状腺功能亢进。 查体：心率80次／min，无明显突眼，甲状腺无肿大．考虑药源性甲状腺毒症，调整左甲状腺素片剂量为25μg/d。服用约14 d后患者感上述心悸症状无明显减轻．遂自行减少左甲状腺素片为16.7μg/d (1／3片)服用10 d后仍感心悸不适(未数心率)，遂自行停用左甲状腺素片。停用左甲状腺素片约1.5个月后(2013年l0月)，心悸不适无明显缓解，来我院内分泌科门诊就诊，查体：患者双眼出现迟落征，并伴有轻度突眼。化验甲状腺功能：FT3 6.12 pg／ml，FT4 1.86 ng／dl，TSH 0.009mlU／l，促甲状腺素受体抗体(TRAb)10.90 IU／L(0.00～1.75)，心电图提示心率90次／min。ECT结果：甲状腺位于颈部正中．形态、大小均正常，边界清晰，采集500 K用时3 nlin(正常用时5～7min)，放射性分布密集均匀，未见局限性异常浓聚或稀疏缺损区。检查意见：符合甲亢表现。摄碘试验：3 h摄碘率44.76％(15％～25％)，24 h摄碘率62.80％(35％～50％)，摄碘率高，提示甲状腺功能亢进。临床诊断原发性甲状腺功能亢进症，Graves病可能，给予甲巯咪唑治疗，服用药物约2周后，感心悸症状好转，暂未复查甲状腺功能。

诊断 处理

根据本例患者病程及实验室检查．原发性甲状腺功能减退症的诊断明确。TPOAb升高考虑桥本甲状腺炎的可能。根据患者临床表现、病程及实验室检查可以初步排除亚急性甲状腺炎、药物所致甲减等可能。实验室检查提示甲亢后，高摄碘率及ECT检查可以排除甲状腺炎导致腺体破坏所致甲状腺毒症。 传统认为原发性甲状腺功能减退是由于甲状腺腺体破坏所致．这一说法很难解释甲减后发生甲亢。研究提示甲状腺疾病多与机体免疫相关，自身免疫性甲状腺炎是临床最常见的一组甲状腺疾病。检索OVID(MEDLINE)数据库(1980年至2013年)、PUBMED数据库(1980年至2013年)、EMBASE数据库(1980年至2013年)、中国生物医学库CBM(1980年至2013年)、中周期刊全文数据库CNKI(1980年至2013年)、维普中文期刊数据库(1980年至2012年)，国外1980至今报道的12例甲减转为甲亢的患者，国内无完整病例报告。 目前已知有4种自身抗原可导致自身免疫性甲状腺疾病的发生：(1)促甲状腺素受体(TSHR)：(2)甲状腺过氧化物酶(TPO)；(3)甲状腺球蛋白(Tg)；(4)Na+-I-同向转运体。TSHR在甲状腺疾病的发生中最为重要．同时也是目前研究较多的发病因素。TSHR存在于甲状腺滤泡细胞膜上，它与TsH结合，调节甲状腺滤泡上皮细胞的生长、分化及其合成、释放甲状腺素激素的功能。在环境和遗传因素影响的基础上，机体免疫功能异常，TSHR成为自身抗原而产生自身抗体TRAb，导致自身免疫性甲状腺病(AITD)。TRAb是抑制性多克隆抗体．主要有3种：(1)甲状腺刺激性抗体(TSAb)，主要通过激活腺苷酸环化酶一环磷酸腺苷(cAMP)通路，刺激甲状腺滤泡生长和甲状腺素分泌增多，导致甲亢；(2)甲状腺刺激阻断行抗体(TSBAb)，可阻断TSH对甲状腺的兴奋作用，引起甲减：(3)中性自身抗体，其与TSHR结合后既不激活TSHR。也不阻滞TSH对TSHR的激活作用。

随访 讨论

1．TSAb、TSBAb与甲状腺功能改变的关系：体内TSAb和TSBAb的浓度及与促甲状腺素受体的亲和力对于保持两者活性的平衡有着重要作用。理论上来说，TRAb的测定是反映在某一特定时期TSAb和TSBAb对于抗原的亲和力和浓度变化的“数字”情况。通过干预(例如左甲状腺素片，抗甲状腺药物)、生理改变(妊娠)或是血浆清除，导致这些自身抗体的浓度可能发生改变。近期一项研究很好的说明TSBAb阳性的患者同时TSAb也具有活性。虽然在患者血清中很难同时检测到TSAb和TSBAb，从同一患者血清中分离出单克隆的TSBAb(K1-70)和TSAb(K1-18)，证实TSBAb和TSAb可同时存在。尽管患者甲状腺功能减退，但是TSAb 1：33的滴度仍可以为阳性，而TSBAb在1：20和1：40的滴度不能被检测。然而，对同一患者的甲状腺自身抗体受体的单克隆抗体和多克隆抗体数据进行分析是非常复杂的。单克隆抗体TSBAbKl-70与TSHR的亲和力是TSAb K1-18的5倍。但是，一些研究表明，血浆中TSBAb导致甲状腺功能低下的所需浓度远远高于TSAb所致甲状腺功能亢进所需浓度。 综上，如果TSBAbKl-70的亲和力和浓度要高于TSAbKl-18．表明TSAbl-18的代谢更快。对于这种显而易见的偏差合理的解释是患者血浆中多克隆K1-70和K1-18不足以代表单克隆TSAb和TSBAb在患者血浆中不同阶段亲和力。确实，从其他患者血浆中分离出的多克隆TSAb M22与TSHR的亲和力要高于K1-18。也有些研究认为，在体外TSAb(而不是TSBAb)的空间结构阻碍了与TSHR的结合，因此改变了亲和性。需要指出的是抗原突变促使B细胞产生相同特异性的抗体且该抗体与抗原具有更高的亲和力。在桥本氏甲状腺炎患者TSAb的重现代表了B细胞克隆重链、轻链重新组合。本例患者由于缺乏临床经验．病程初期并未检测TRAb．甲亢阶段检测TRAb高于正常值范围(见表1)，由于目前实验室条件有限，未能分辨出TRAb为TSBAb或TBAb。 2．左甲状腺素对促甲状腺素受体抗体的影响：近期一些回顾性研究表明左甲状腺素对于甲状腺功能正常或亚临床甲状腺功能减退患者的高TPOAb或TgAb无显著治疗作用，但服用左甲状腺素后甲状腺功能减退患者TPOAb和TgAb及TRAb水平降低。Takasu和Matsushita介绍了TRAb功能活性．并认为左甲状腺素与TSAb水平的升高以及甲减转为甲亢相关。甲减的患者接受左甲状腺素第一次治疗后，在血中可以检测到TSAb，并在以后的病程中出现甲状腺功能减退与亢进的交替转化。从这些病例报告的数据分析，提示左甲状腺素可以增加甲状腺自身抗体(包括TSAb和TSBAb)。 左甲状腺素升高促甲状腺自身受体抗体(TRAb)的机制：首先，树突状细胞是专职抗原呈递细胞，与调节性T细胞共同产生自身抗原和常规抗原。高甲状腺激素水平影响的树突状细胞的表型和功能，包括增加产生抗体所需的共刺激分子的表达。其次，高甲状腺素血症使树突细胞极化，导致T细胞免疫抑制功能受损，引发自身抗体的形成，如TSAb。应当注意某些群体甲状腺素的正常值范围较大多数群体窄心。因此，尽管接受甲状腺素治疗的患者．治疗的目标是“正常的”甲状腺素水平，但对于一些甲状腺素正常值范围较窄的患者来说已经是高甲状腺素血症．从而导致树突细胞及T细胞的损伤．产生TSAb，甲减转为甲亢。 3．其他因素可能对TRAb的影响：甲减转为甲亢的患者病例数较少，从表2中我们看到患者的种族、性别、年龄等信息。其中女性居多(男：女=3：9)，且年龄范围在23～60岁，病例报告均为亚洲人种，来自13本、中国、以色列，其中以日本居多。人种、遗传、微量元素(如碘、硒)等因素是否在甲状腺功能减退转为甲状腺功能亢进的病程发展中发挥作用目前还不确定。当然不排除每个国家常规检查习惯的不同．亚洲国家可能较多的将甲状腺功能及抗体的检测作为一项常规检查，并对甲状腺疾病患者长期随访。 综上所述，本例患者诊断为原发性甲状腺功能减退症，接受左甲状腺素片治疗约2年后出现甲状腺功能亢进．尽管这种现象在临床工作中很罕见，但需认识到自身免疫性甲状腺疾病所致的甲状腺功能减退症并不是一个持续状态。在一些患者可能转为甲亢。因此，临床医生在甲状腺疾病的诊治过程中需要密切监测患者甲状腺功能及甲状腺抗体。此外，甲减转为甲亢这一甲状腺功能的改变是否与遗传、生活方式、微量元素摄人有关，尚需进一步研究。